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[交流] 新型藤黄酸衍生物抗肿瘤疗效显著已有1人参与

天然产物的结构具有多样性和复杂性，往往能够给科学家带来药物结构设计的灵感，在创新药物的发展方面发挥着重要作用。在临床上，大约一半的抗肿瘤药物都是天然产物或由天然产物设计修饰而来。尽管大多天然产物具有不可忽略的缺点，比如溶解性差、药物动力学不理想以及一定程度的生理毒性，但天然产物仍然能够提供独特的基础药物结构。在多数情况下，为了改善某天然产物的理化性质、提高其生物效应以及减少副作用，对其进行结构修饰是必要的，这在制药行业也是一种创新的手段。
藤黄属植物藤黄，一种来自于东南亚的抗炎止血草药，其药用价值一度吸引了科学家们的注意力。藤黄树脂分泌的主要活性成分均具有笼状氧杂蒽醌结构，其中，藤黄酸被认为具有最大的药用价值，在近几十年中被科学家确认具有抗肿瘤的潜力。更令人激动的是，藤黄酸的抗肿瘤临床试验在中国已经完成了。实验研究藤黄酸可以诱发细胞凋亡、抑制细胞增值、黏附和转移、调节细胞周期，并逆转肿瘤细胞的耐药性，还具有抗血管生成的作用。与大多数多靶点天然产物相似，藤黄酸也具有多个作用靶点，比如肿瘤细胞中的铁转运蛋白受体。然而，其直接靶向目标分子仍不确定。更不幸的是，藤黄酸在临床使用过程中具有一些缺点，比如较差的理化性质和较低的生物利用度。因此，科学家们仍在做大量的研究工作以提高藤黄酸和其他笼式氧杂蒽醌类化合物的药物疗效。
最近，一篇关于藤黄酸新型衍生物--DDO-6101的结构设计和活性研究的文章发布在《自然》杂志上，该研究结果由中国药科大学的研究者获得并发表。不同于以往对基础药物结构增添不同官能团或作用基团的做法，在本文中，研究者对藤黄酸类氧杂蒽醌化合物的结构进行了简化，如图1。

与藤黄酸相比，DDO-6101的结构简单，却保留了藤黄酸对抗个各种肿瘤细胞的能力。基于DDO-6101，研究者设计了一系列的衍生物以改善其体内抗肿瘤活性，生物学结果显示，B环的2号碳原子（C-2）、C-3和C-4，以及D环的C-19和O-16都具有很好的立体结构耐受性。而在这些衍生物中，C-19位置修饰所得的化合物DDO-6267相对于藤黄酸具有更好地口服抗肿瘤性。而且，给肿瘤移植小鼠体内静脉注射化合物DDO-6306，结果发现，它能够抑制肿瘤成长速度降低至一半。此外，基于化合物DDO-6101的构效关系研究证明，像化合物DDO-6306具有杂环的亲水结构能够增强药物的体内抗肿瘤活性，这表明这类结构简单的化合物是具有抗肿瘤潜力的药物。然而，它们的溶解度仍限制着其临床应用。

图2. 试剂与条件

为了改善这一系列衍生物的体内生物利用度，实验研究者对其构效关系作了进一步的研究与修饰，如图2。DDO-6101包含一个酚羟基基团，这是一个潜在的修饰位点。衍生物1~5是设计是为了探索C-1位置上酯和烷基的取代对化合物性能的影响，其合成路径如图2。获得化合物1~5后，研究者对其抗肿瘤增至活动进行了评估。如表1，结果显示，化合物1（C-1的乙酰化作用）对三种癌细胞系均表现出抑制作用；化合物2（甲基磺酸化作用）相对于DDO-6101抑制能力减弱；化合物3（C-1甲氧基取代）的活性降低了4~8倍。由此可见，C-1上连接吸电子基团能够提高化合物的抗肿瘤活性，而给电子基团却降低了化合物的活性。与化合物3相比，具有长侧链的化合物4的活性更低，这表明取代基碳链的长度越长，活性越差。化合物5的活性又远远低于化合物4，这表明，强的亲水性集团（如羧基）能够引起强烈的细胞毒性。

表1 衍生物的抗肿瘤活性的细胞实验

接着，研究者尝试对DDO-6101的结构进行氨基甲酸酯结的取代修饰。由于氨基甲酸酯强的化学稳定性和渗透细胞膜的能力，许多临床候选化合物结构中都含有氨基甲酸酯结构。使用氨基甲酰氯和碳酸钾对DDO-6101进行化学修饰，结果可得到化合物8，如图3。MTT实验结果表明，化合物8能够表现出相似的抗肿瘤活性，同时具有良好的物理化学性质，有助于改善化合物在体内的吸收与分布。