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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 质量控制 » 原料药中间体质控杂质限度设定，思路整理、讨论。
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shinyzd

木虫之王 (文学泰斗)

[交流] 原料药中间体质控杂质限度设定，思路整理、讨论。

两个思路：
  ①按照正常工艺，连续批中，将中间体HPLC数据的正常波动范围的下限，作为该中间体质控杂质限度数值，因为连续批的质量数据已经证明了按照这个限度往下投料和反应，能够得到质量合格的终产品。
  我们不否认当该中间体中的特定杂质含量高于该限度时，继续投料、制备后步中间体，依然有可能得到合格的目标产物。
  后步产物对前步产物的特定杂质的限度容忍度边界值是多少？本着标准就高不就低、本着正常工艺引起的不可避免的质量（杂质含量）波动基本是个固定范围的原则，没有必要非要按照不正常的工艺做出一个不正常的质量结果（杂质故意做大，明显偏离正常波动范围）。
  ②工艺优化阶段完成后，特别增加杂质限度容忍度实验，先从最后一个中间体做起，它的特定（已知或未知）杂质的低限是多少（按照这个低限投料、采用正常的终产品制备工艺能做出合格的终产品），用实验摸索出来；然后倒数第二个中间体。。。。。。以此类推。

一点不成熟的想法，希望能够抛砖引玉，大家共同讨论，谢谢！
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1楼 2016-05-30 15:30:30
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pybk2003

木虫 (小有名气)

一灯
★ ★ ★ ★
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shinyzd: 金币+3 2016-06-02 13:15:51
如果纯度85%的中间体能够做到合格的成品，那么我们的限度是不是就定在85%？这取决于你这个中间体是不是很难纯化，或者是经过纯化后得到的，同时没有更好的办法得到更好的纯度、工艺做出来的中间体纯度都比85%高得不多。
如果，工艺很轻松将这个中间体做到95%以上纯度，那么这个85%的限度设定就显得不严谨。或者说85%的限度没有实际意义，因为只要85%以上纯度都可以通行的话，一批86%和一批96%纯度相差10%，对于工艺来说是不稳定的，或者说工艺有问题的。
因此，制定限度应该根据实际情况，工艺稳定后的多批次数据来定。成品合格的情况下，中间体限度不能太松，也不能太严格，兼顾工艺对杂质耐受情况，同时保证工艺在波动范围内都能放行。
一点拙见。
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我思故我在
8楼2016-06-01 21:42:13
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匿名
本帖仅楼主可见
2楼2016-05-30 16:01:42
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小朋友681

木虫 (正式写手)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
想法很好，实现有点难
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努力学习！！！加油吧
3楼2016-05-31 02:21:57
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0703290148

金虫 (小有名气)
★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
第二个思路，就是所谓的加量实验吧。这个工作量有一点大啊，一时难以完成吧
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4楼2016-05-31 16:47:55
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shinyzd

木虫之王 (文学泰斗)
引用回帖:
4楼: Originally posted by 0703290148 at 2016-05-31 16:47:55
第二个思路，就是所谓的加量实验吧。这个工作量有一点大啊，一时难以完成吧

是的，而且万一真摸出来纯度85%也能往下投，恐怕也没人这么干，因为最后API平白少了15%啊。
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5楼2016-05-31 18:11:25
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suqinlu1983

木虫 (小有名气)
★ ★ ★
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shinyzd: 金币+2 2016-06-02 13:12:08
建议按照第二个思路做，就算是你的参数空间比较大，至少你也要证明你定的下限是有效可控的，否则你只是参照你的研究统计数据来定的话，你的样本量太少了。
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6楼2016-06-01 09:09:23
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0703290148

金虫 (小有名气)
★ ★ ★
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shinyzd: 金币+2 2016-06-02 13:13:11
引用回帖:
6楼: Originally posted by suqinlu1983 at 2016-06-01 09:09:23
建议按照第二个思路做，就算是你的参数空间比较大，至少你也要证明你定的下限是有效可控的，否则你只是参照你的研究统计数据来定的话，你的样本量太少了。

我觉得如果是纯粹研究的话，可以试试。但是企业都是以盈利为目的的，时间就是金钱，尤其是抢报的品种，。再者这样通入的成本也大了。相信一般企业都不会这样多的，包括一些国内的大牛企业。
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7楼2016-06-01 14:45:46
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Cruise2014

银虫 (正式写手)
★ ★ ★
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shinyzd: 金币+2 2016-06-02 13:16:00
我经手过的原研药项目，基本都是按照第二种思路来做的，工作量相当大，是一个系统的活儿。所有的杂质的来龙去脉以及控制限度都是严格根据庞大的实验数据来确定的，没有强大的资金实力是没法做充分的。
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9楼2016-06-01 22:24:32
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dulimin03

铜虫 (正式写手)
★ ★ ★ ★
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shinyzd: 金币+3 2016-06-03 13:59:45
我们这里 主要关注重点杂质，中间体中直接带入终产物的杂质，如果重结晶比较难出掉的话，就得严格控制中间体中杂质的量了，中间体中杂质的控制限度 要从整个工艺考虑，比方说：控制到10%以下，终产物需要重结晶4次才合格，控制到2%以下，那么我们终产物重结晶1次就搞定， 如果通过控制关键工艺参数可以达到的话，就控制到2%
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10楼2016-06-03 13:55:38
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