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shinyzd

木虫之王 (文学泰斗)

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[交流] 原料药中间体质控杂质限度设定，思路整理、讨论。

两个思路：
  ①按照正常工艺，连续批中，将中间体HPLC数据的正常波动范围的下限，作为该中间体质控杂质限度数值，因为连续批的质量数据已经证明了按照这个限度往下投料和反应，能够得到质量合格的终产品。
  我们不否认当该中间体中的特定杂质含量高于该限度时，继续投料、制备后步中间体，依然有可能得到合格的目标产物。
  后步产物对前步产物的特定杂质的限度容忍度边界值是多少？本着标准就高不就低、本着正常工艺引起的不可避免的质量（杂质含量）波动基本是个固定范围的原则，没有必要非要按照不正常的工艺做出一个不正常的质量结果（杂质故意做大，明显偏离正常波动范围）。
  ②工艺优化阶段完成后，特别增加杂质限度容忍度实验，先从最后一个中间体做起，它的特定（已知或未知）杂质的低限是多少（按照这个低限投料、采用正常的终产品制备工艺能做出合格的终产品），用实验摸索出来；然后倒数第二个中间体。。。。。。以此类推。

一点不成熟的想法，希望能够抛砖引玉，大家共同讨论，谢谢！

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1楼2016-05-30 15:30:30

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pybk2003

木虫 (小有名气)

一灯

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★ ★ ★ ★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
shinyzd: 金币+3 2016-06-02 13:15:51

如果纯度85%的中间体能够做到合格的成品，那么我们的限度是不是就定在85%？这取决于你这个中间体是不是很难纯化，或者是经过纯化后得到的，同时没有更好的办法得到更好的纯度、工艺做出来的中间体纯度都比85%高得不多。
如果，工艺很轻松将这个中间体做到95%以上纯度，那么这个85%的限度设定就显得不严谨。或者说85%的限度没有实际意义，因为只要85%以上纯度都可以通行的话，一批86%和一批96%纯度相差10%，对于工艺来说是不稳定的，或者说工艺有问题的。
因此，制定限度应该根据实际情况，工艺稳定后的多批次数据来定。成品合格的情况下，中间体限度不能太松，也不能太严格，兼顾工艺对杂质耐受情况，同时保证工艺在波动范围内都能放行。
一点拙见。