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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 新药研发 » 立项调研 » My plan to prevent or reverse coronary heart disease（我的终结冠心病方案）
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ahjxszhh

新虫 (初入文坛)
还有脑洞大开的：
《Ending Aging》（ Aubrey de Grey / Michael Rae ）：剑桥大学奥布里·德·格雷提出老化的七大因子是：1、细胞的萎缩和恶化；2、细胞的恶性繁殖；3、染色体的变化；4、线粒体的变化；5、细胞体内垃圾的堆积；6、细胞体外垃圾的堆积；7、细胞体外蛋白质的交织。
奥布里·德·格雷的长寿研究走的是工程师的路线，他认为，人之所以会衰老，是因为随着时间的流逝，人体细胞的新陈代谢不断累积的“垃圾”导致。比如皮肤胶原蛋白在细胞外互相交联纠结，形成皱纹；衰老的细胞堆积在关节软骨组织，造成退行性关节炎；胆固醇在动脉中沉积下来形成脂肪沉积，造成心脏疾病；衰老就是一场垃圾灾难。如果我们能找出所有引起人类组织器官衰老的“垃圾”，而后为它们设计清理方案，就能阻止疾病发生。他把这种方法称为“工程化抗衰老策略”。
奥布里·德·格雷提出的一些对抗衰老的办法倒没有那么异想天开：他曾提出用干细胞疗法促使生命体产生新的组织、器官和神经细胞，这一设想其实已经进入科学试验。不过对于延缓衰老的措施，他的许多著名观点也是富于创造性的，更是极端的：他曾提出一种对抗衰老的“垃圾全面清除法”，在人类基因中植入某种来自土壤的细菌，这种细菌能够把垃圾转化为无害的物质；他相信人类基因一旦拥有转化垃圾的功能，全身的细胞就可以像清理垃圾一样，把代谢系统中可能加速细胞衰老的垃圾全部清出体外，彻底解决衰老问题。
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11楼2016-03-11 11:34:28
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新虫 (初入文坛)
翻下科学网上的老贴：
简评印大中教授的博文“老年痴呆了该怎么办？”
原文：http://blog.sciencenet.cn/blog-38405-679572.html
花了2个小时倒序看了印大中教授的全部博文，对“老年痴呆了该怎么办？”这篇博文特别不满意，这不是让看了这篇博文的中老年科学家泄气伤感吗！
我的注册后第一篇就忍不住简评几点：
一、印教授的“这是生物体正常生化反应在脑老化过程中的必然趋势与归宿，因此要彻底修复和恢复这些“污损”的脑组织是不科学的也是不现实的。对此，摄入某些类似单胺类神经递质的药物会有适当的改善，但也属治标不治本的权宜之计。”这段话不严谨，对医学发展持悲观态度或者对药物学进展（包括中药历史成就）知之甚少。
二、赞同陈香美院士提出的“细胞外基质过度积聚是器官衰老共同机制”的观点，对陈院士的研究知道得比较早。
三、基本赞同吴以岭院士的“络病学”理论，但更关注他的药“通心络胶囊”中的箭和靶，以及不同学者对络病和纤维化关系的归纳、对比和讨论。
四、理解清代叶天士“新邪宜速散，宿疾宜缓攻”的治法，以及其用药特色和剂型。
五、也赞同印教授的“生化副反应损变失修性累积是生理性衰老过程的生化本质”的论断，但对内外病因及互作语焉不详。
六、注意到印教授的两句话：“带有随机性质的交联产物无法被常规蛋白质酶降解而逐渐蓄积”、“生物体对这样的“垃圾产物”往往无酶可解，在很多组织中又弃之不得……”。我的观点是虽然常规内源酶很难降解累积陈旧交联蛋白，但特殊外源酶可以降解“垃圾蛋白”，按作用底物是不是有叫“角蛋白酶”的降解高手。另外，仔细品味一下中国海军总医院金博教授的“细菌胶原酶门静脉灌注逆转兔实验性肝硬化”的研究。
七、还有，科学松鼠会云无心的“蛋白质进肚全成氨基酸？让实验说话”http://songshuhui.net/archives/43522，让我受益匪浅，方舟子懂的，你懂的。
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12楼2016-03-12 15:45:14
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新虫 (初入文坛)
关于大家的质疑：
如果质疑酶的口服吸收及治疗，那就只能用试验说话。测试肠道吸收率（生物利用度）和终点指标，可供参考的是：1.生物相容；2.相对水解降解能力强于蚓激酶、纳豆激酶，更强于胰蛋白酶；3.肠道吸收率50%以上；4.不激活内源纤溶系统；5.血浆半衰期12小时以上；6.选择合适的终点指标。
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13楼2016-03-16 15:33:11
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新虫 (初入文坛)
关于药物应用和治疗领域：
推测对细胞间质胶原蛋白（如：肝纤维化等）、血液纤维蛋白（如：血栓等）、抗原抗体免疫复合物（如：类风湿性关节炎等）、淀粉样蛋白（如：肾淀粉样变性等）等沉积而形成的疾病群直接有效，不清楚是否对糖尿病、恶性肿瘤等直接或间接有效。
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14楼2016-03-21 11:59:20
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新虫 (初入文坛)
关于试验方法：
考虑因素还不少：1.试验酶与多种酶（动物、微生物和植物来源）及血液的共浴酶切反应（酶与酶干一架吧）；2.消化液和体液环境模拟（酸点、辣些没关系）；3.最优实验动物（上个大点的全猪）；4.剂型和剂量（多喂些肠溶的）；5.淋巴液和静脉血液置管收集和时序（鼠太小了）；6.酶分子定性和定量测定技术（酶联免疫吸附法是否有效，或者试验酶容许别的蛋白连接结合吗？）；7.动物模型、终点指标和定量测定（如羟脯氨酸、可视化的）；8.血液中分离纯化试验酶的方法（相当于致病菌接种后再分离，很暴力），如此等等。
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15楼2016-03-25 11:18:09
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新虫 (初入文坛)
思考题：日本人肠道中的这种能降解海藻多糖拟杆菌(Bacteroides plebeius)是否直接来源于海洋环境而且在人体肠道中成功定植了？
日本人肠道菌含消化海藻独特酶
http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2010414112507609174.shtm?id=9174
日本人——而非美国人——所携带的一些细菌具有一些能够分解海藻的酶，就像海洋细菌Zobellia galactanivorans（小图）一样。
美国人的胃生来就不是给寿司预备的——至少一项新研究得出了这样的结论，科学家同时发现，日本人的肠道细菌所含有的酶能够帮助他们消化海藻，而这些酶正是北美人所缺乏的。此外，日本人最初可能是通过食用在海藻中茁壮生长的细菌而获得这些酶的。
Mirjam Czjzek并未对这种跨越文化的饮食习惯进行过比较。实际上，这位在法国布列塔尼沿岸的罗斯寇夫生物研究所从事研究的化学家一开始只是对如何消化一片海藻感兴趣。与陆生植物不同，构成海藻的碳水化合物“点缀”着硫分子，因此只有用特殊的酶才能够将它们分解。
为了搞清到底需要些什么样的酶，Czjzek和同事开始了她所谓的“在海洋菌类基因组中寻宝”的工作。研究人员将目光聚集在一种名为Zobellia galactanivorans的细菌上——这种海洋细菌已知能够以海藻为食。他们在Zobellia galactanivorans找到了5种基因，后者似乎能够编码一些可以分解海藻所含特殊碳水化合物的酶。当研究人员将这些基因转移到其他细菌上后，他们发现，有两种基因特别活跃。
Czjzek于是便寻思这些基因还有可能潜伏在哪里。她随后对有关细菌的海量基因序列进行了扫描，旨在寻找与两种Zobellia galactanivorans基因相匹配的基因，而惊奇也就随之产生。
Czjzek表示：“除了一个例外，找到的这些基因都来自海洋细菌。而这一个例外……居然来自于人类的肠道样本！”这种引起关注的细菌名为Bacteroides plebeius，它被发现仅仅存在于日本人体内。为了搞清这些酶是否为日本人所特有，Czjzek的研究小组将13个日本人与18个北美人的微生物基因组进行了对比。Czjzek说，其中5个日本受试者体内携带了这种酶，而在北美人中，“我们一个也没有发现”。研究小组在最新出版的《自然》杂志上报告了这一研究成果。
人类肠内有很多对宿主有益的细菌。其中一些能够分解人自身的酶无法消化的碳水化合物，从而让人们得到更多的热量。在日本，每人每天大约会摄入14克海藻，这些难消化的食物中的一些来自包寿司的海苔，以及很多汤和沙拉中的原料。
美国斯坦福大学的微生物学家Justin Sonnenburg认为，在人类历史上，吃进的细菌可能为肠道中微生物提供了很有价值的基因资源。作为论文作者之一的Gurvan Michel认为，西方吃寿司者不太可能得到这种能力，基因转移这种事情非常罕见，对于那些习惯了西方饮食的肠道细菌来说，消化海藻中的碳水化合物显得不是那么必要。而日本人却有着不同的饮食习惯，他们摄入更多的海藻，从而给肠道细菌们更大的选择压力，让它们保留消化海藻的基因。
美国康奈尔大学的微生物学家Ruth Ley指出，科学家之前曾认为消化道细菌能够从其他微生物中攫取基因，这一过程即人们所说的横向基因转移，“但是从没有一个实例像现在这般清晰”。他说：“我认为这是人类文化如何影响消化道（中的细菌）的第一个例证。”
一些日本人能够消化海藻中的糖类:
http://songshuhui.net/archives/36332
一般来说，人类不能消化海藻中的某些糖类。不过一些日本人却能够消化用来包寿司的海苔。在《自然》杂志4月8日的一篇论文中，研究人员发表了他们的结果:人类消化海藻的能力可能来源于一种海洋微生物。这种海洋微生物以海藻作为营养来源。当人类食用了这些微生物以后，它们用来消化海藻糖类的酶可能会转移到肠道微生物中。
人类肠内有很多对宿主有益的细菌。其中一些能够分解人自身的酶无法消化的碳水化合物，从而让人们得到更多的热量。在日本，每人每天大约会摄入14克海藻，这些难消化的食物中的一些来自包寿司的海苔，以及很多汤和沙 拉中的原料。
不过在海洋细菌Zobellia galactanivorans中，研究人员却发现了一种能分解海藻多糖的酶，并命名为β-porphyranases。 当在基因序列数据库中搜索和这种酶的类似蛋白的时候，同一家族的不同的蛋白酶被发现。这些相关的酶几乎也都是存在于海洋细菌中的，只有一个例外，它存在于人类肠内的细菌Bacteroides plebeius 中。含有这类酶基因的Bacteroides细菌，只在日本人体内有。根据DNA序列相似性，以及Bacteroides细菌的这种酶基因和其它从海洋细菌中转移来的基因很近这个发现，研究者总结出这样一个结论，这些基因是是从海洋细菌中转移到人类肠中的细菌上的。
斯坦福大学的微生物学家Justin Sonnenburg认为，在人类历史上，吃进的细菌可能为肠道中微生物提供了很有价值的基因资源。
但是，当我们的食物消毒越来越彻底时，我们暴露在这些基因宝库前的机会也越来越少了，研究者称，我们在消灭食物中微生物方面做了很多工作，从而减少了食物带来的疾病，这是好事。不过也是有代价的，我们也消灭了潜在的有益微生物组分。
论文的作者之一Gurvan Michel认为，西方吃寿司者不太可能得到这种能力，基因转移这种事情非常罕见，对于那些习惯了西方饮食的肠道细菌来说，消化海藻中的糖类显得不是那么必要。而日本人却有着不同的饮食习惯，他们摄入更多的海藻，从而给肠道细菌们更大的选择压力，让它们保留消化海藻的基因。
对这个发现，松鼠云无心大侠说：我们对月球的了解远远超过对体内细菌的了解。日本人体内发现了一种细菌能分泌消化海藻多糖的酶，可算是人类对自己体内这个庞大生态系统的认识又前进了一点点。这条资讯不一定有多大的现实意义，但是生物学意义还是很大的。
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16楼2016-03-28 12:14:39
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新虫 (初入文坛)
蛋白质进肚全成氨基酸？让实验说话
http://songshuhui.net/archives/43522
学过生物化学的人讨论食物成分的时候，经常会有这样的说法：一种东西只要是蛋白质，口服就不能被人体直接吸收，而是会被消化成氨基酸，和吃其他蛋白质没有什么区别。对于常见的蛋白质和一般的营养功能来说，这种说法当然也没有什么大错。但是，生物世界的东西经常充满了“例外”。当我们面对一种陌生的蛋白，可以用这样的理由来说明它“和吃其他蛋白质没有区别”吗？
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17楼2016-03-30 08:31:49
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FDA是否多此一举
至少，美国FDA不敢用这样的“理论”来判断一种蛋白质是否可以食用。在《牛奶激素的是非》中介绍过FDA批准rbGH的过程，其中就有一部分是判断rbGH本身是否有害。牛奶中rbGH显然是要被吃进肚子里的，如果按照这种“口服就不能被人体直接吸收”的说法，FDA不用做什么就可以直接得出“牛奶中的rbGH不会危害健康”的结论了。
但是，FDA的审核要求进行大剂量的短期动物实验。在连续28天中对老鼠喂以奶牛注射剂量100倍的rbGH，没有观察到各项生理指标的异常，FDA才认为rbGH不会被人体吸收，因而不必进行长期的安全性实验。
虽然这个结论跟“理论预测”相一致，但并不能认为FDA是多此一举。有意思的是，加拿大的主管部门认为FDA的结论还是不可靠，因为在另一项实验中，当喂以老鼠比较大剂量的rbGH之后，在老鼠体内检测到了rbGH抗体的存在。这一结果让FDA颇为尴尬。虽然说抗体的产生“不一定”意味着蛋白质被吸收，但是至少说明直接吸收是“可能”的。而他们最终做出维持原结论的理由，是“即使能够产生抗体，也对人体无害；而且牛奶中的rbGH含量远远不到产生抗体的剂量”。
换句话说，FDA不是因为rbGH是蛋白质就认为它在口服的时候不会被吸收，而是根据动物实验做出的结论。在面对一种新蛋白的时候，FDA和加拿大的主管部门都默认“口服蛋白有可能被人体直接吸收”，而要求实验证据来否定。
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18楼2016-05-04 23:35:38
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蛋白质是否可能被肠道吸收？
出于科学的严谨，FDA等权威机构默认一种陌生蛋白是有可能经过口服从肠道直接吸收的。那么，到底有没有这样的例子呢？
日本科学家Fujita在1995年发表过一项研究。他们把纳豆激酶注入老鼠的十二指肠，发现纳豆激酶可以被吸收进入血液，然后发挥纳豆激酶的生理活性。当然这项研究只是说明纳豆激酶可以通过老鼠的小肠壁，并不能说明纳豆激酶如果口服经过胃液消化之后是否还能全身到达小肠，也不能说明纳豆激酶在人体中是否有同样的行为。因为纳豆 激酶的研究不是一个热门领域，这项研究也没有引起广泛的关注。不过，考虑到生物研究中经常用动物实验的结果来推测人体中的可能机理，这项研究至少说明：具有生理功能的蛋白质或者蛋白质大片段经过肠道吸收，这样的“可能性”是存在的。
实际上，在现代药学研究中，口服蛋白药物是一个非常热门的领域。这一类药物的设计理念，一般是通过各种保护手段，让药物蛋白能够抵抗消化液的袭击而安全抵达小肠，再释放出来，并用其他物质降低小肠的吸收障碍，使得药物蛋白可以进入血液系统。制药公司各显神通，在过去的几年中取得了相当大的进展。目前，已经有一些公司的口服胰岛素进入了临床实验阶段。
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19楼2016-05-12 11:59:37
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有经过口服直接吸收的蛋白质吗?
显然，不管是纳豆激酶的老鼠实验，还是口服蛋白药物，都还不是普通蛋白经过口服被人体吸收。但这样的例子是存在的。
有一种叫做BBI（Bowman-Birk inhibitor）的蛋白质，是来自于大豆的一种蛋白酶抑制剂，由71个氨基酸组成。像其他的蛋白酶抑制剂一样，它可以抑制体内蛋白酶的作用而影响蛋白质的消化。传统上，这样的物质被当作“反营养物质”。不过，后来人们发现它有非常好的抗癌效果，而且对多种癌症都有效。更好的地方还在于，它可以通过口服发挥作用。在动物身上进行的同位素示踪实验显示，口服BBI的2-3个小时之后，有一半以上的BBI进入了血液并运输到动物全身各处。经过尿液排出的BBI仍然具有活性。
在各种动物实验中，它显示了良好的疗效和安全性。1992年，FDA批准它进入临床试验。在二期临床试验中，口服BBI显示了抗癌的能力。而用BBI抗体对病人血液进行的检测发现，BBI可以通过口服进入人体血液，而从尿液中也能检测到BBI的存在——这跟动物实验的结果类似。至于那些没有进入血液的BBI，则未经消化排出了体外。
另一个类似的例子是lunasin。它只有43个氨基酸，严格说来，应该称为“多肽”而不是“蛋白质”。最初人们在大豆中发现了它，后来在小麦等种子中也找到了它的存在。跟BBI类似，它也是因为口服抗癌的作用受到了关注。在2009年发表的一项研究中，伊利诺伊大学的研究者直接从血浆中分离到了lunasin。志愿者连续50天每天食用50克大豆蛋白，在第5天吃完之后的30分钟和一个小时分别取检测。结果发现，吃过大豆蛋白之后的血浆中出现了lunasin，而实验之前则检测不到。经过估算，50克大豆蛋白中所含有的lunasin平均有4.5%进入了血液。
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20楼2016-05-17 11:47:24
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