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[交流] Zurampic-中间体“逆袭”上位，引发化合物专利审查波折

在药渡网上看到的关于专利的贴子  本来想都转载过来的  结果太多了摘录一部分  有兴趣的自己去网站看吧
来源：药渡网/姜蕊
   Zurampic®(Lesinurad)是全球首个获批的尿酸盐重吸收转运子（URAT1）抑制剂，通过使尿酸排泄正常化及降低尿酸的血清水平来缓解疼痛症状，联合黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）治疗高尿酸血症相关的痛风。

   痛风发病率正在逐年上升，而目前治疗痛风的药物仅局限于50 年之久的别嘌呤醇以及武田制药2009年获得批准的非布司他（并不适合每位患者），而Zurampic®的成功上市给痛风患者带来了福音。Zurampic®早前由Valeant Research & Development 开发用于治疗HIV，后授权给Ardea公司开发，2012年英国制药巨头阿斯利康（AstraZeneca）耗资12.6亿美元收购了Ardea公司，进而获得了该产品。2015年12月22日获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的上市批准。此外，欧盟CHMP于今年12月18日了推荐该药在欧盟批准上市，预计近来会收获欧盟的批准喜讯。
Zurampic®化合物专利于2005年以国际专利申请，即PCT申请提交（公开号WO2006026356A2），并陆续在美国、日本、欧洲以及中国获得授权，见表1。分析其化合物专利族，笔者发现国际专利WO2006026356A2中的权利要求中的结构通式（通式Ⅰ）并没有包含Zurampic®的结构式，而在各个授权国分别以分案或继续申请的方式保护了该化合物的具体结构式。进一步分析笔者发现，授权专利版本中权利要求保护的两个具体化合物（其中之一为Zurampic®的结构式）是专利说明书中目标产物合成过程中的中间体（Lesinurad），该目标产物是HIV逆转录酶抑制剂，也就是说Zurampic®很有可能是在研究HIV药物时无意间发现的药物。
自身的利益，笔者具体分析了原研公司的全球专利布局情况。为了加强化合物专利的保护力度，2008年原研公司以国际专利申请方式进一步申请了结构通式专利（公开号WO2009070740A2），而后又继续对Zurampic®进行修饰和改造，申请了相关的衍生物专利（公开号WO2010028189A2，WO2010028190A2），作为防御性专利，进一步为基础化合物专利构筑保护工事。

   基础专利之后，时隔6年原研公司才提交晶形专利申请，这为化合物又多赢得了长达6年的保护期。在此期间同样对制备方法，适应症和联合用药也做了较为缜密的专利布局，见表2。
  在中国，原研公司通过PCT申请的专利大部分进入中国，且标题为“作为HIV逆转录酶抑制剂的S-三唑基-α-巯基乙酰苯胺”的结构式专利CN101817793A首先进入中国并最早获得授权，但这中间也有一段小小的插曲。该专利在实质审查阶段被驳回，理由为说明书不符合专利法第26条第3款的规定，即公开不充分。根据说明书描述，权利要求1和2的化合物均作为中间体、通过方法B用于制备目标化合物，该化合物用作HIV逆转录酶的抑制剂。而权利要求保护的两个具体化合物作为中间体在说明书中没有明确的表征数据。原研公司对驳回决定不服，提出复审请求，并提交了附件A-K作为证据来证明目标化合物的制备过程必然使用到权利要求保护的中间体，来证明中间体的结构已经制备得到，因此证明说明书公开充分，符合专利法第26条第3款的规定。最终合议组接受了上述证据，撤销驳回决定，最终该申请于2014年获得授权。

   Zurampic®的基础专利2014年获得到授权后，其结构通式、衍生物、晶型、适应症等相关外围专利相继获得授权，见表3。其中晶型专利重点保护了钠盐的A型结晶及多晶型，适应症专利主要保护了与组织尿酸水平异常的疾病，并在从属权利要求中保护了与别嘌呤醇、非布索坦的组合治疗痛风。

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1楼 2016-01-05 16:07:06

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