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[交流] 【转】对CFDA《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》的反馈意见已有2人参与

对CFDA《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（征求意见稿）》意见的公告(2015年第231号)的反馈意见
原文：
二、明确评价对象和时限。对已经批准上市的仿制药，凡没有按照与原研药质量和疗效一致的原则审批的，均需按照上述原则开展一致性评价。对2007年10月1日前批准的国家基本药物目录（2012年版）中化学药品仿制药口服固体制剂，应在2018年底之前完成一致性评价，届时没有通过评价的，注销药品批准文号。
对2007年以前批准上市的其他仿制药品和2007年以后批准上市的仿制药品，自首家品种通过一致性评价后，其他生产企业的相同品种在3年内仍未通过评价的，注销药品批准文号。
反馈意见：
1、以上黑体字部分，因列出基本药物目录的包括相当一部分是低价药物，因一致性评价同时要求做体外和体内评价，届时体内BE费用高涨，且第四条规定：“对无参比制剂的，企业需按照有关要求进行临床有效性试验。”对此类品种若企业预计体内评价投入太大收不回成本，可能会放弃该品种，因此可能会导致部分基本药物目录药品停止生产供应，将来完全可能影响到临床患者用药的可及性。
2、以上红体字部分，限定为仿制药，并非仅针对化学药，需考虑生物制品、天然药物如何评价？也并非仅指化学药品固体制剂，对于化学药中其他剂型，如液体类制剂（注射剂、输液、口服液、滴眼液）、外用制剂等，一致性如何评价如何操作，目前还没有任何指导原则发布？需尽快明确。
3、 2007年以前、2007年以后，以及注册分类在征求意见（2015-220号文附件2）的今天，仿制药和新药的定义是完全不同的，此条的仿制药定义应如何理解？是包括了原来有新药证书的3类和5类吗？

原文：
四、合理选用研究方法。原则上企业应采用体内生物等效性试验的方法进行评价，允许企业采取体外溶出度试验的方法进行评价。采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。开展体内生物等效性试验时，企业应根据仿制药生物等效性试验的有关规定组织实施。对无参比制剂的，企业需按照有关要求进行临床有效性试验。
反馈意见：
1、“采用体外溶出度试验方法进行评价的品种，以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价。”这条规定不够严谨，需考虑一下3种可能：
（1）对于BCS 1类和部分BCS 3类，FDA和欧盟也有因体外溶出一致，免除BE评价的先例，对于类似产品，没必要必须要求同时做BE。
（2）BE一般通过药代动力学来研究，但在部分品种存在：无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关等可能时，如蒙脱石散剂，口服不吸收，在肠道通过吸附等物理作用起效，再如部分维生素等活性成分为内源性物质的，此类产品常规的BE评价无法开展，此时体内评价如何开展？
（3）因第二条对于一致性评价划分了时限，此处“以后还应当采取体内生物等效性试验的方法进行后续评价”，这里的以后和后续是包括在时限内还是时限外？也就是说第二条的时限是仅仅针对体外的评价吗？
2、“对无参比制剂的，企业需按照有关要求进行临床有效性试验。”，这条对于较早上市的老药，还有改剂型的品种，存在操作困难。
（1）部分国内生产的老品种，国外没同品种，或者同品种已退市，但中国市场还是需要的，再次做临床有效性试验，若市场额度不大，企业可能放弃，对于中国患者未必有利。
（2）原来批准上市的改剂型的品种，当时已开展了临床，按此规定需重新临床，完全否定了原来的临床研究，不合适，建议要求企业追加上市后的IV期临床评价，限期对IV期临床评价做再次核查和审评。

原文：
六、加强对一致性评价工作的管理。食品药品监管总局发布仿制药质量和疗效一致性评价的相关指导原则，加强对企业评价工作的技术指导；组织专家审核企业报送的参比制剂资料，分期分批公布经审核确定的参比制剂目录，建立我国仿制药参比制剂目录集；设立统一的审评通道，一并审评企业提交的一致性评价资料和药品注册补充申请。对企业自行购买尚未在国内上市的参比制剂，食品药品监管总局批准一次性进口，供一致性评价研究使用。
反馈意见：
1、黑体字部分有歧义，是同一企业的一致性评价资料和药品注册补充申请一并审评？还是同品种不同企业的一致性评价资料和药品注册补充申请一并审评？
2、红色粗体字部分，”CFDA批准一次性进口，供一致性评价研究使用。”因一致性评价涉及到体内和体外，需要企业在不同时间购买多个批次参比制剂，同一品种一次性进口批件，以前是批准后：“一次性使用，有效期不超过6个月”，这样的限制不能满足一致性评价的需要，或者企业为了研究需要必须多次申请，造成时间和人力的浪费；
3、各省办理一次性进口要求不同，请CFDA公布一次性进口的申报流程和资料要求，因为原研制剂厂家出于竞争需要，国外处方药流通规范管理等原因，原研制剂获得比较困难，若一次性进口审批时，要求提供出厂检验报告单、购买发票等要求，将非常不利于企业一次性进口申请，请酌情考虑资料要求的合理性和可操作性。

原文：
七、鼓励企业开展一致性评价工作。通过一致性评价的品种，由食品药品监管总局向社会公布。企业可在药品说明书、标签中予以标示体内评价和体外评价的标识；企业可以申报作为该品种的药品上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。通过一致性评价的品种，社保部门在医保支付方面予以适当支持。医疗机构优先采购并在临床中优先选用。发展改革委、工业和信息化部对通过一致性评价药品企业的技术改造给予支持。
反馈意见：
1、此条的鼓励措施希望尽快有细则出台，可以落地实施。
2、 “企业可在药品说明书、标签中予以标示体内评价和体外评价的标识”；这条对企业有比较大的价值，且容易操作，建议CFDA参照“OTC”类似的标识，尽快发布统一的图标或文字标识，便于消费者比较选择。
3、原文黑体部分，药品上市许可持有人制度（2015-220号文附件1），还在征求意见，执行后试行3年，且划定了区域及品种范围，且试行3年后可能叫停，因为限定范围较小，存在的不确定因素太多，对于通过一致性评价品种，鼓励作用不大。

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