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维生素C引导的特定突变癌细胞氧化死亡 已有3人参与
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11月5日，《Science》杂志发表一项研究，来自威尔康奈尔医学院，冷泉港实验室，塔夫茨医学中心，哈佛医学院和约翰·霍普金斯kimmel癌症中心的研究者发现，高剂量的维生素C -大约相当于300个橘子的量，在细胞培养环境里和小鼠里损坏了KRAS和BRAF突变造成的结直肠癌的生长。这项发现可能会导致新的治疗方法的发展，并提供关键的见解，谁将最受益于他们。根据一项新的研究从威尔康奈尔医学调查：高水平的维生素C能在细胞培养环境里和小鼠上杀死某些类型的结肠直肠癌,。研究结果表明科学家可以利用一天维生素C开发有针对性的治疗。威尔康奈尔医学院的Lewis Cantley研究组博士后Jihye Yun为论文第一作者，Lewis Cantley研究员为论文通讯作者。 结直肠癌是美国第三大常见的疾病，每年约有93090新病例。大约一半的案例是KRAS和BRAF基因突变造成的，这种突变形式造成的疾病(对人体)更具有侵略性以及当前的治疗或化疗对疾病没有效果。 “我们的发现为探索维生素C治疗KRAS和BRAF突变形成的结直肠癌治疗提供了机械原理，”资深作者Lewis Cantley博士说，同时是他也是桑德拉和爱德华·梅尔癌症中心的负责人和玛格丽特·赫尔曼·科尔威尔康奈尔医学肿瘤学研究的教授。 传统观点认为，维生素D能提高身体健康，部分原因是因为它可以作为一种抗氧化剂，防止或延缓某些类型的细胞损伤。然而，Cantley博士和他的同事们发现，相反的是真实的关于大剂量维生素C的治疗的影响，对的KRAS和BRAF突变形成的结直肠癌，就恰恰发生在对这些癌细胞的诱导氧化上。 在富氧环境如人的动脉，维生素C的含量，也叫抗坏血酸，为氧化并转化为一种新的化合物称为脱氢抗坏血酸(DHA)。科学家们已经知道了一阵时间有特定的膜蛋白，称为葡萄糖转运蛋白GLUT1，使葡萄糖和DHA进入细胞，这个细胞活动不提供抗坏血酸。但人们不清楚的DHA进入细胞的作用。 在这项研究中，研究人员发现，DHA的作用就像一个木马。一旦进入细胞内，癌细胞里面的天然抗氧化剂试图将DHA转变回抗坏血酸;在这个过程中，这些抗氧化剂枯竭同时细胞因氧化应激而死亡。 “虽然许多正常细胞也表达GLUT1，KRAS突变和BRAF突变的癌细胞通常有更高水平的GLUT1表达，因为他们需要一个高速率的葡萄糖摄取为了生存和成长”Cantley博士说。”同时，KRAS和BRAF突变的细胞比正常细胞产生更多的活性氧物种，因此为了生存需要更多的抗氧化剂。这些特征的结合使得这些癌细胞比正常细胞或其他类型的癌细胞DHA更容易受到伤害。” 虽然博士Cantley警告说，这些结果需要在人体临床试验进行评价，但临床前研究结果可能提供一个新的有前途的KRAS或BRAF基因突变形成的癌症治疗策略，也许作为综合治疗的一部分。研究人员说，他们的研究可能会导致新的生物标志物的发展，可以帮助医生确定谁将最受益于这种治疗方法。这些见解，也可能有其他难以治疗的高水平表达GLUT1转运体的癌症造成影响，如肾细胞癌，膀胱癌和胰腺癌。 维生素C在除了其反或促氧化作用对细胞功能的多方面的影响，所以这是对大剂量维生素C对正常免疫细胞的影响的一项重要研究，Cantley博士的实验室的博士后研究员、论文第一作者Jihye Yun博士说。 “肯定是需要进一步的研究扩大我们对这些过程的理解。但现在我们既然已经知道的这个机制，我们可以明智地利用知识来获得想要的效果“她说。 “这不是一个治疗，没有了解你的肿瘤内部发生了什么就是在盲目地漫步”博士Cantley说。 剂量建议还需要确定。治疗效果可能需要静脉注射，因为口服剂量在肠道中不能有效地吸收，需要以达到高血药浓度的维生素D引发癌细胞的毒性。最近的一期人类临床试验测试表明，静脉输液在剂量的维生素C,转化为类似水平的血清作为坎特老鼠试验有很好的安全配置文件。 我们希望我们的研究能让科学界重新审视这个安全、廉价的天然分子和刺激基础和临床研究关于维生素C作为癌症治疗的方法”Jihye Yun博士说。 原文链接： Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH 原文摘要： More than half of human colorectal cancers (CRCs) carry either KRAS or BRAF mutations, and are often refractory to approved targeted therapies. We report that cultured CRC cells harboring KRAS or BRAFmutations are selectively killed when exposed to high levels of vitamin C. This effect is due to increased uptake of the oxidized form of vitamin C, dehydroascorbate (DHA), via the GLUT1 glucose transporter. Increased DHA uptake causes oxidative stress as intracellular DHA is reduced to vitamin C, depleting glutathione. Thus, ROS accumulates and inactivates glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH). Inhibiting GAPDH in highly glycolytic KRAS or BRAF mutant cells leads to an energetic crisis and cell death not seen in KRAS and BRAF wild-type cells. High-dose vitamin C impaired tumor growth in Apc/KrasG12Dmutant mice. These results provide a mechanistic rationale for exploring the therapeutic use of vitamin C forCRCs with KRAS or BRAF mutations. |
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