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新虫 (小有名气)

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[交流] 个人对SYBYL软件常见问题总结（原创，第一期）——会需更新中…… 已有4人参与

1.分子动力学模拟的力场、电荷的选择。如何判定体系已经达到稳态。(图片见后面)

Question 1.1：在sybyl的分子动力学模拟中,关于力场的选择: 是不是对于蛋白大分子仍然选用AMBER力场,对于小分子选择tripos力场，对于复合物选择MMFF94力场？在电荷选择中，选择哪一项呢？在biopolymer蛋白准备中，由于我们事先加过电荷，所以选用use current，在这里我们没有事先准备，是否是选择none呢？图1
Answer：力场和电荷的选择并不是唯一的。一般来说，对于小分子化合物一般采用tripos力场。对于生物大分子（如蛋白酶）一般采用下图列出的amber力场和kollman力场等。对于复合物一般采用MMFF94力场。具体的力场选择与不同力场的比较详见下图。图2，图3,同样，电荷的选择也不是唯一不变的。一般对于小分子化合物，选择Gasteiger-Huckel或者Gasteiger-Marsili电荷。如下图所示。对于生物大分子，一般选择amber电荷。在biopolymer蛋白准备中，由于我们事先加过电荷，所以选用use current。如果没有事先准备，就要选择一个合适的力场，如果选择none，也就是不加电荷，这样跑的动力学不太合理。图4

Question 1.2：在分子动力学模拟结束后的结果分析中，是否是运行完了就点击“Compute > Dynamics > Analyze Dynamics >”然后想得到一条表示分子体系稳定的图像的话，是否是在table界面上选择“Graph>scatter”？下表中的column 2 和column 3中的PE 和KE代表什么意思？解析结果，是不是必须从这个表格中读取的数据中进行分析？图5
Answer：动力学跑完后，如果想看是否已经达到动力学稳态是需要点击“Compute > Dynamics > Analyze Dynamics >”。是在table界面上选择“Graph>scatter”。可以做出Time与PE,或者Time与KE，Time与TOT ENG等多种图，他们都可以表示体系是否稳定。当曲线在一定的时间达到平稳后不再下降就说明体系已经稳定了。其中的PE代表体系的总的势能，KE代表体系的总的动能，TOT ENG就是动能与势能之和了。

Question 1.3：下图是代表评价体系是否稳定的一种作图方式吗？图6
Answer：可以的，最好把势能图表示出来，因为总能量稳定了并不一定代表势能或者动能就稳定了，因为总能量是两者之和。

Question 1.4：如果我跑的是一个蛋白分子体系,我想用跑完之后的蛋白进行分子对接，是否是MD做完之后，可以直接“Export file”保存为PDB格式，之后用其进行对接？
Answer：是的，你应该会发现在动力学过程中，蛋白一直随着能量的降低一直也在动，其实就是在不断的优化，最后停止的那个构型就是最后一帧的构型，可代表一个动力学稳态，可以直接保存（直接“Export file”保存为PDB格式）做后期的分子对接研究。

2.在分子对接后，如何降低打分项中的crash的值？

Question 2：我想请问一下工程师，在surflex-dock对接结果中，如果要使配体对接后的打分crash值降低，可以在哪一步的操作中进行优化？蛋白准备中？或是后续的对接中？谢谢！
Answer：由于surflex-dock是半柔性对接，蛋白是刚性的，所以难免在分子对接后会出现crash。一般来说，很难将crash降低到很低，而且也没必要。如果想优化crash，你提出的两个方式都是可以的。具体来说，在蛋白准备阶段：
1.要仔细观察活性位点附近的氨基酸是否有侧链缺失，不完整等，尤其是对酸性和碱性氨基酸，组氨酸等存在多种质子化状态的氨基酸给予它们最合适，最合理的设置。
2. 先进行一次分子对接，然后仔细找出分子对接靠前的结合模式中具体哪些氨基酸会出现明显crash，然后对其进行局部的优化，之后重新进行分子对接。
3. 在分子对接过程中也要适当改动分子对接参数，比如增加分子的初始构象数量；考虑环的柔性，对接前和对接后优化都选中。4. 最简单可行的方式也可以先进行
一次分子对接，然后将打分靠前的几个结合模式（复合物）进行分子动力学模拟，将极大优化蛋白与小分子间的crash，而分子动力学模拟后的复合物构象就是合理结合模式了。或者分子动力学模拟后的蛋白重新进行分子对接，crash应该会降低很多，但意义不大，前面都把小分子和蛋白一起进行分子动力学模拟了，已经成为合理构象了。
PS：一般来说，如果想要研究蛋白与小分子的合理结合模式，都要先分子对接，然后分子动力学模拟优化蛋白侧链和优化蛋白与小分子的结合模拟，这样的模拟结果才合理才有意义。crash的大小应该不是判断分子对接是否合适的标准，应该对和文献报道的该类小分子和蛋白的结合模式的比较，如果结合模式相近，或者几个重要的保守相互作用都已经对接出来了，基本上就是合理对接结果了，不要纠结crash的大小。

图1.jpg