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huijie001

新虫 (初入文坛)

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[交流] 【已更8月28日】新药速评~~老开新帖很不好意思，还是每次都更楼就好。已有12人参与

8.25 周二

【药渡新药速评】糖尿病药物新靶点：蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂

   糖尿病（DM）是一种由于胰岛素缺乏或胰岛素功能缺陷所致慢性疾病，针对糖尿病药物的研发一直是制药业关注的热点。

   目前，针对糖尿病治疗的新靶点药物有： GKA激动剂，PTP-1B抑制剂、GPR-40激动剂及GPR119激动剂等。其中PTP-1B抑制剂在上世纪末为研发的热门靶点，但到目前为止仍未有针对此靶点的药物上市。

   当前在研的PTP-1B抑制剂有：ISI pharmaceuticals公司的ISIS-PTP1BRx已进入II期临床；TransTech Pharma开发的TTP-814也已进入I/II 期临床。

   本期微信，药渡为大家介绍一下PTP-1B的相关知识。

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein Tyrosine Phosphatase-1 B, PTP-1B)是一种非跨膜蛋白酪氨酸磷酸水解酶，位于胞浆内质网，与蛋白络氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase, PTK）共同维持着络氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞信号转导。

PTP-1B是胰岛素信号转导通路中的关键的负调节蛋白，PTP-1B抑制剂通过阻断胰岛素刺激的胰岛素受体（IR）的酪氨酸磷酸化，进而影响胰岛素受体（IRS-1）的磷酸化，使类胰岛素和胰岛素增敏，降低血糖。同时，其能使瘦素信号增强，诱导脂肪代谢水平升高，体重下降。

PTP1B抑制剂的开发一直受困于两点：

1、PTP1B抑制剂的细胞膜的透过性。PTP1B催化蛋白磷酸水解，其活性位点带电，所以一般作用于活性位点的化合物都带电或强极性；而PTP1B又是分布在细胞膜内，带电或强极性的化合物是无法通过细胞膜而起效的。

2、PTP1B抑制剂的选择性。PTP1B与其他蛋白磷酸酶如TCPTP高度同源，尤其是活性位点同源性更高达94%。

所以PTP1B抑制剂的筛选基本上着眼于以上两点。早期进入临床的如惠氏的ertiprotafib由于临床效果不佳和毒副作用大而被终止。为了解决膜透过性和靶点选择性，人们尝试寻找作用别构位点的非竞争性抑制剂，如Genaera公司的MSI-1436，该药于2009年前完成了三项I期临床，但之后并没有进一步信息更新。ISIS公司反义核酸药物具有更好的选择性，先后有ISIS-113715和ISIS-PTPRx进入临床，其中 ISIS-PTPRx最近II期实验结果称其具有良好的耐受性、较好的降糖和控制体重的效果，但是ISIS并没有公布数据，其含糊其辞的表示也受到业界和投资人的广泛质疑。

PTP1B抑制剂作为潜在的药物靶点，自上世纪末开始一度成为全球各大药企研究的热点，之后陆续有药物进入临床。然而近年来随着早期进入临床的药物相继失败或中止研究，以及考虑到PTP1B靶点本身的局限性，被报道的该靶点研究项目和进入临床的候选药物越来越少。PTP1B抑制剂的研究颇具挑战性，想要在PTP1B这一靶点的开发上有所作为，除了解决上述所说药物开发所面临的问题外，还要承担靶点本身所带来的风险，包括PTP1B的多靶点性所带来的风险、解除胰岛素和瘦素信号负调控对控制血糖和体重是否足够有效等。

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8月26日周三
药渡【新药速评】第35期：Flibanserin-FDA批准的女性“伟哥”

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8月27日周四
糖尿病药物新靶点：G蛋白偶联受体40（GPR40）激动剂

糖尿病是世界上发病率最高的疾病之一，是主要以慢性高血糖为特征的代谢紊乱病。目前，针对糖尿病的新型治疗药物主要通过调节糖代谢通路来调控血糖水平。其中G蛋白偶联受体40（GPR40）激动剂是糖尿病的新靶点治疗方法之一，且迄今为止未有此靶点的药物上市。

GRP40激动剂的研究现状：临床I期的药物有Piramal 公司的P11187和江苏恒瑞的呋格列泛；临床II期的药物有日本烟草公司的JTT-851。

本期微信，药渡为大家介绍一下GRP40的相关知识。

GPR40又称自由脂肪酸受体1(free fat acid receptor 1, FFAR1)，以体内中长链自由脂肪素为配体，促进胰岛β细胞Ca2+内流，分泌胰岛素，也可促进肠道L和K细胞分泌胰高血糖素样肽1(GLP-1)和抑胃肽（GIP），从而抑制餐后血糖升高。GPR40激动剂通过激活GPR40受体及上述通路，促进胰岛素分泌，降低餐后血糖浓度。

研究发现，GPR40激动剂具有以下潜在优势：

1. 在健康受试者中发现GPR40激动剂组无低血糖副作用。因此，GPR40激动剂的低血糖风险明显低于磺酰脲类和格列奈类药物。

2. GPR40能够调节GLP-1释放，而GLP-1在促进胰岛素分泌的同时能降低体重及减少β细胞凋亡。

   但GPR40激动剂的开发受困于其药物安全隐患。作为第一个进入临床的GPR40激动剂——安进公司的AMG-837止步于临床I期；武田公司的TAK-87（Fasiglifam hemihydrate）也于2013年12月临床III期结果公布后停止该药的研发。归其原因均与药物肝毒性相关。江苏恒瑞的呋格列泛，是一款与TAK-875结构类似的化合物，目前处于临床I期，不知未来其能否比TAK-875走得更远？

   GPR40激动剂作为新型的糖尿病靶点治疗药物，目前还处于开发初期。近年来，AMG-837 、LY2881835 和TAK-875相继在临床研究上终止，意味着改善GPR40激动剂的肝毒性将成为该药物研发中的关键点，而其毒性可能与GPR40激动剂较高的亲脂性相关。因此，GPR40 激动剂的后续设计和修饰改造，应特别注意配体- 亲脂性效率（LLE）。应在维持化合物活性不变的同时，对其进行亲水性改造，以降低肝毒性。

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8月28日星期五
【药渡新药速评】糖尿病药物新靶点：G蛋白偶联受体119（GPR119）激动剂
  糖尿病是一种常见的代谢障碍类疾病，目前针对糖尿病的药物研发一直是药企关注的热点。糖尿病的发生与血液中胰岛素相对或绝对不足有关。

   近年来研究表明，部分G蛋白偶联受体可通过刺激胰岛β细胞促进胰岛素分泌，从而降低血糖。而G蛋白偶联受体119（GPR119）就是其中一员，多家跨国制药企业正致力于将GPR119激动剂研制成口服的小分子药物。目前，针对此靶点的药物仅处于临床研究阶段：Daiichi Sankyo的DS-8500，CymaBay的SAR-260093，GSK的GSK-1292263A，Roche的MAR-701以及Rhizen的RP-9056均处于临床II期阶段。

   本期微信，药渡为大家介绍GRP119的相关知识。

   GPR119受体是G蛋白偶联受体超家族中的一员，能与油酰基乙醇酰胺（OEA）、十八烯酸单甘油酯（2OG）和大麻素结合，促进体内GLP-1和GIP水平，使胰岛β细胞增殖，促进胰岛素分泌，降低食欲，延迟胃排空，从而使葡萄糖依赖的刺激胰岛素释放增加，降血糖的同时抑制食欲和减轻体重。

   GPR119激动剂作为一种新型作用机制的抗糖尿病药物，具有以下潜在的优劣势：1. 根据临床I期实验显示，其能显著降低低血糖风险。2. GPR119激动剂具有高亲脂性，此性质易导致药物产生细胞毒性，引发生物安全性问题。

   从2003年第一个GPR119靶点药物专利申请开始，针对此靶点的药物申请呈现逐年升高的趋势。截止2014年，已有GPR119靶点药物专利156项。但迄今为止，GPR119激动剂的研发道路并非一帆风顺。Arena的AR-231453和Astellas的PSN-119-1均于临床I期阶段，暂停研究。

   GPR119激动剂研发的终止与其高亲脂性引发的毒性相关。因此，后续GPR119激动剂在设计及研发时，应在保证药效的同时注重其结构的改造，注意配体-亲脂性效率（LLE），降低其亲脂性，确保药物的安全性。

[ Last edited by huijie001 on 2015-8-28 at 08:41 ]

【药渡新药速评】第36期：Ripasudil-日本批准的Rho激酶抑制剂，用于治疗青光眼