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药用辅料的相关问题！
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各位大虾好： 在这里我有一个问题想咨询大家，请问目前国家食品药品监督管理局是否有药用辅料的管理办法？还是只有一个2005年发布的征求意见稿？对于新的药用辅料是否存在与新药类似的监测期？若有监测期又是怎么规定的？希望有经验的大虾们能够不吝赐教！小女子在此先行谢过了！  |
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请参考本人总结的资料 注射剂中辅料选择应注意的几个问题 注射剂直接注射进入血液循环系统，注射剂中辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而注射剂中的辅料选择应慎重，应选择惰性的、安全性较好的、满足药用或注射用要求的辅料。 注射剂中往往需要加入一定的辅料作为增溶剂、稳定剂和赋形剂。由于注射剂直接注射进入血液循环系统，辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而注射剂中的辅料选择应慎重。辅料选择不当可能会造成处方的不合理，进而导致需要重新进行处方筛选研究、质量研究及稳定性研究等药学研究，影响药物研发和上市的进程，目前，我国的生产尚不规范，药用辅料的GMP正在讨论和推广中，药用辅料的种类、质量标准和规范生产均不能满足药品生产的需要，应引起药物研发者和生产企业的重视。 （一）用于生产注射剂的药用辅料 供注射剂使用药用辅料的特点：在应用的有效浓度内，对人体安全无毒、水溶性好、理化性质稳定、与主药无配伍禁忌并对主药有一定的辅助功能等五个方面的特性。 注射剂辅料的分类 1.根据功能和作用分类：可分为增溶剂、助溶剂、抗氧剂、抗光解剂、pＨ值调节剂、乳化剂、抑菌防腐剂、局部止痛剂和络合剂等。 2.根据注射剂的类型分类：可分为小水针用辅料，如非水溶剂（乙醇、丙二醇、植物油）等；粉针用辅料，如填充剂（甘露醇、乳糖）等；大容量注射剂用辅料，如等渗调节剂（氯化钠、葡萄糖）。 3.根据药品类型分类：可分为中药注射剂用辅料（如吸附澄清剂和大孔吸附树脂等）和化学药品注射剂用辅料。 （二）化学药品注射剂药用辅料的应用现状 经对罗明生编写的《药剂辅料大全》中用于注射剂的辅料进行统计，发现可用于制备注射剂的辅料约有80余种。目前实际常用的品种低于这个数目。现根据注射剂的类型分述如下： 1.大容量注射剂药用辅料 主要分为溶剂（注射用水和非水溶剂）、增溶剂、助溶剂、等渗调节剂、pH值调节剂、抗氧剂、乳化剂、吸附剂、络合剂等。 注射用水：大容量注射剂必用的辅料，中国药典、英、美、法、德、日等各国药典都有收载。我们在制备和使用注射用水过程中发现，最大的问题是热源问题。特别是用地下水制备注射用水时，随着季节的变更，水质变化很大，夏季时情况突出，比较容易出现热原问题，须引起大家高度警惕。 非水溶剂：生产脂肪乳注射液时常用大豆油（Intralipid 瑞典）、红花油（Lyposyn 美国）、芝麻油（Fatgen 日本）、棉子油（Lipomul 美国）、鱼油（SMOF 德国）等作为油相溶剂。国内一般只用大豆油。科伦公司生产脂肪乳注射液时就是采用国产大豆油。 增溶剂：通过降低液体表面的张力作用，使有效成分在溶媒中的溶解度得以增大的过程，称之为增溶。增溶剂属于表面活性剂，具有降低液体表面张力的作用。阳离子型和阴离子型增溶剂因为毒性较大，不用于注射剂中；非离子型的增溶剂如吐温-80、吐温-60等较常使用，科伦公司生产莪术油葡萄糖注射液时也和国内其他制药企业一样，使用吐温-80作为增溶剂和乳化剂。 近年来，逐渐使用泊洛沙姆作为增溶剂。吐温类增溶剂的毒性小，用量一般为0.5～１%。 4％的吐温有轻微的溶血作用。因此，在临床静脉注射使用时应慎重。现在新开发的大容量注射液中已不允许加入吐温-80作增溶剂。泊洛沙姆作为药用辅料已经被中国药典和国外药典收载，中国药典标准的泊洛沙姆仅用于口服给药；在国外，泊洛沙姆-68可用于注射剂。例如：脂肪乳注射剂的处方中就用了泊洛沙姆-68。存在的问题：国内增溶剂可供选择品种单一，且泊洛沙姆还缺乏供注射用辅料标准。 助溶剂：是能增加有效成分溶解度的物质。助溶剂可分为两类，一类是有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类是酰胺与胺类，如乌拉坦、尿素、葡萄糖、葡甲胺等。助溶剂对有效成分的助溶作用机理十分复杂。在大多数情况下，助溶剂与有效成分发生络合反应，生成易溶于水的复盐式络合物，使溶解度增大。助溶剂大多具有一定的毒性及副作用，且又有一定的生理活性，选用时要充分考虑各方面的影响。实际应用时经常联合使用两种助溶剂，效果更好。目前，在大容量注射剂生产中经常使用的助溶剂是葡甲胺，有机酸、氨基酸和维生素类，如苹果酸、蛋氨酸、甘氨酸、精氨酸、烟酰胺和维生素Ｂ６等。例如阿奇霉素氯化钠注射液使用苹果酸作为助溶剂；穿琥宁氯化钠注射液用碳酸氢钠作为助溶剂；阿昔洛韦氯化钠注射液中就使用了烟酰胺、苯丙氨酸和维生素Ｂ6作为助溶剂。存在的问题是有些助溶剂国内无供注射用的辅料标准，如苹果酸等。 等渗调节剂：常用的有氯化钠、葡萄糖、果糖、甘油（用于脂肪乳中）、山梨醇（多用于氨基酸注射液中）、木糖醇（用于脂肪乳中）等，也有用氯化镁、磷酸盐、枸橼酸钠和甘露醇等作为等渗调节剂的。鉴于山梨醇和甘露醇等自身的生理活性问题，国家药品审评中心已经发出通知，建议禁止在大容量注射剂中使用山梨醇和甘露醇等作为等渗调节剂。 pH值调节剂：常用的有盐酸、硫酸、乳酸、苹果酸、醋酸、枸橼酸、磷酸、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。例如：诺氟沙星氯化钠注射液用柠檬酸钠；阿奇霉素氯化钠注射液用精氨酸；穿琥宁氯化钠注射液用柠檬酸钠；盐酸奈福泮氯化钠注射液、盐酸奈福泮葡萄糖注射液用磷酸二氢钠等。 抗氧剂：常用的有Ｌ-半胱氨酸盐酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、谷胱甘肽、硫代硫酸钠、硫脲、巯基乙酸、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、维生素E等。例如：复方氨基酸（9AA）注射液、维生素Ｃ葡萄糖注射液、维生素Ｃ氯化钠注射液用盐酸半胱氨酸和焦亚硫酸钠；复方氨基酸注射液（14AA）、（15AA）、（17AA）、（18AA）、（17AA-Ｉ）用亚硫酸氢钠；诺氟沙星葡萄糖注射液用亚硫酸氢钠和蛋氨酸；盐酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液用盐酸半胱氨酸；氟罗沙星葡萄糖注射液用Ｎ-乙酰半胱氨酸；穿琥宁氯化钠注射液用甘氨酸等。脂肪乳注射液中采用油酸作为膜稳定剂。存在的问题是其中有些抗氧剂在我国都没有供注射用的辅料标准，如没食子酸丙酯、谷胱甘肽等。 乳化剂：国外在生产大容量的脂肪乳注射剂中常用的乳化剂有卵磷脂（Intralipid瑞典）、豆磷脂（Lipofundin德国）、泊洛沙姆68（SR695美国）、胆固醇（Lipovenos德国）、甘油单油酸酯（SR695美国）等。国内一般只用卵磷脂。存在的问题是：国内卵磷脂只有卫生部部颁附发标准（附于脂肪乳注射液后），且仅有一家拥有生产批文，还不能满足大批量生产。因此，目前国内生产脂肪乳注射剂的企业全部依赖进口卵磷脂。科伦公司生产脂肪乳注射液就是采用德国生产的蛋黄卵磷脂作为乳化剂。 吸附剂：常用的吸附剂就是针用活性炭。 络合剂：常用的络合剂有依地酸二钠和依地酸钙钠。由于前者可以络合血液中的钙离子，国家药品审评中心建议慎用依地酸二钠，依地酸钙钠盐可以安全使用。国内实际情况是多数输液品种中均加有依地酸二钠作为金属离子络合剂。例如：葡萄糖注射液、维生素Ｃ注射液、氯化钠注射液、碳酸氢钠注射液、盐酸多巴酚丁胺葡萄糖注射液等等。存在的问题是：国内目前没有供注射用的依地酸钙钠盐的辅料标准。 2.小水针剂药用辅料 主要分为溶剂（注射用水和非水溶剂）、增溶剂、助溶剂、pH值调节剂、抗氧剂、乳化剂、吸附剂、络合剂、抑菌防腐剂、局部止痛剂等。小水针的药用辅料和大容量注射剂的药用辅料基本相同，所不同的是小水针中可以应用较多的非水溶剂，抑菌防腐剂和局部止痛剂等，不需用等渗调节剂。 （3）注射用粉针（包括无菌分装和冻干）药用辅料：主要分为溶剂（注射用水）、填充剂、助溶剂、pH值调节剂、抗氧剂、吸附剂等。注射用粉针药用辅料中的助溶剂、pH值调节剂、抗氧剂、吸附剂等的种类和应用与水针类似；需用填充剂，不用非水溶剂，一般不加抑菌防腐剂和局部止痛剂等。 常用的填充剂有蔗糖、乳糖、甘露醇、水解明胶、甘氨酸、右旋糖酐、PVP、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、枸橼酸、氯化钠、维生素Ｃ、去氧胆酸钠等。 （三）注射剂中辅料选择应注意的几个问题 1.辅料应该是惰性的，不应选择有药理作用的辅料 惰性是辅料的基本要求，辅料在制剂中起到改良主药药学行为的作用，而无需其产生药效。制剂中辅料如果产生药理活性，将会对主药的药效产生影响，从而产生安全性隐患，不宜选用。如某品种注射用氨酪酸，申报单位在处方中使用了较大量的甘氨酸作为赋形剂，而当甘氨酸用量较大时也具有一定的药理活性。从该药的用法用量看，使用该药时辅料甘氨酸的用量可达1.5g，超过了甘氨酸的起效剂量，可认为本处方中甘氨酸会产生药理活性，因而处方的合理性值得进一步探讨。 2.辅料应对主药含量测定及有关物质检查等质量控制方法无干扰 含量测定及有关物质检查等药学研究及质量标准是控制药物质量、保证药物安全有效的重要指标。辅料的药学行为应尽量不对主药的药学质量控制方法产生干扰。如上例注射用酪氨酸，主药本身为氨基酸类药物，赋形剂使用了另一种氨基酸，会给本品主药的鉴别和有关物质检查带来一定的困难。又如某品种中使用了胭脂红作为着色剂，而该辅料与主药的一个主要降解产物在HPLC图谱中位置上有部分重叠，影响了对该降解产物的测定，也会给评价工作带来困难。 3.辅料应有较好的安全性 相对于口服、外用等其他剂型，注射剂中采用的辅料应具有更高的安全性。研发时应注意在使用剂量范围内辅料的安全性。如吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇等辅料，通常在注射剂中起到增溶的作用，但其用量较大时可能会产生溶血现象，因而在这些辅料的使用时应严格控制其用量,如果可能，尽量用安全性更好的辅料代替。 又如依地酸二钠，作为金属离子络合剂，可以络合注射液中的金属离子，但该辅料注射进入人体内可以螯合体内的钙离子，造成人体内血钙浓度降低，因而其用量一定要低于其安全限量或改用安全性更好的络合剂依地酸钙钠。 4.辅料应满足注射用的要求 用于注射剂的辅料应满足注射级要求。有些辅料虽然为中国药典收载的辅料，但却不能满足注射用要求，这一点在生产过程中遇到的问题较多，也是申报单位比较容易忽视的问题，应引起足够的重视。比如乳糖，由于中国药典2000年版中乳糖质量标准为供口服用制剂的赋形剂标准，不宜直接作为注射用制剂的赋形剂，如在注射剂中使用，应提供供注射用乳糖的精制工艺、质量标准和检验报告书，并提供相应的安全性研究资料。 聚乙二醇（PEG）是一种常用的辅料，可用于多种剂型。根据其平均分子量不同可分为PEG-200、400、600和PEG-4000等规格。其中PEG-200、400、600等低分子量产品可作为注射剂中的增溶剂，而PEG-4000、6000等大分子量的产品则为软膏和栓剂中使用的基质，一般不作为静脉注射给药制剂的增溶剂。某注射用粉针中使用了PEG-4000作为增溶剂和赋形剂，忽略了应满足注射用的要求，可能会产生安全性隐患。 磷酸盐是注射剂中常用的pH调节剂，但磷酸二氢钾没有国家标准，市售的产品为分析纯的化学试剂，不可直接用于注射剂中调节溶液的pH值，建议采用中国药典收载的磷酸二氢钠替代，或制定该辅料符合注射用的内控标准，并对该辅料进行精制以达到注射用标准。类似的还有碳酸氢钠等。虽然这类辅料在制剂中使用量较小，但也应该符合注射用标准，而不应使用分析纯的化学试剂。 5.注射剂中辅料使用原则 由于注射剂的特殊性，在注射剂生产过程中使用辅料是很平常的事，但是我国的药用辅料生产供应体系尚不健全，主要表现为品种少，规格不全，严重的影响了注射剂制剂的生产。为此国家及各地药品监管部门出台了一系列的管理规定，现将有关实用的规纳如下： （1）国家局关于药用辅料质量标准问题的复函 食药监注函[2003]4号现答复如下：加强药用辅料的管理是保证药品质量的重要组成部分，《药品管理法》第十一条明确规定：“生产药品所用的原料、辅料，必须符合药用要求”。目前，我局正在制(修)定药用辅料管理有关法规，为解决当前药用辅料管理中的问题，可暂按以下有关规定办理，即：已有国家药用标准而未取得药用辅料批准文号的辅料；已有地方(省级)药用标准的辅料；没有国家和地方药用标准而有国家食品标准的用于药品生产的辅料(如色素等)，药品生产企业均应送所在地省级药品检验所按相应标准检验合格后方可用于药品生产。以上所述不包括我国未生产过的新药用辅料。二OO三年五月十二日 （2）浙江省药用辅料使用管理暂行规定 为加强药用辅料的管理，我局根据《药品管理法》、《药品生产质量管理规范》、以及国家食品药品监督管理局“关于药用辅料质量标准问题的复函”（食药监注函[2003]4号）等相关法律法规制定我省药用辅料使用管理暂行规定。 一、药用辅料的执行标准 1.国家药用标准 2.地方药用标准 3.企业标准。 本“暂行规定”所指的企业标准系指药品生产企业所用的药用辅料,无国家或地方药用标准,但有药用历史的辅料，企业依据国外药典标准、食品标准、化工标准等制定的质量标准。药品生产企业制订药用辅料企业标准，应将该质量标准草案、标准起草依据和起草说明，连同三批样品一并报送省药检所复核。企业标准应能全面科学的评价和控制辅料的质量符合药用要求。其中药品注册时所附的相关辅料标准，已随药品注册经审评、批准的，可作为企业标准，直接执行。 二、药用辅料的使用要求 1.药品生产企业应使用经国家或省食品药品监督管理部门批准，持有药用辅料批准文号的辅料，并对药品生产中使用的辅料质量负责。 2.已有国家或地方批准文号的药用辅料，药品生产企业必须采购有批准文号的药用辅料用于药品生产。如有批准文号的药用辅料市场上确无供应，企业采购未取得药用辅料批准文号的辅料，首批使用前应送市级(含)以上药品检验所按国家或地方药用标准检验，检验合格后方可用于药品生产。 3.采购没有国家或地方药用标准，执行企业标准的药用辅料，首批使用前应送市级（含）以上药检所检验合格后，方可用于药品生产。 4.无批准文号、无药用标准又没有药用历史的辅料以及我国未生产过的药用辅料，按新辅料有关规定申报，待国家局注册批准后方可用于药品生产。 5.变更辅料按药品注册管理办法的有关规定，上报国家局批准后方可进行相应的变更。 三、供应商审计 1.药品生产企业应制订对辅料供应商审计的管理制度、审计标准和操作程序。由质量管理部门会同有关部门对辅料供应商进行定期审计，以确保符合要求。 不直接从生产厂家购入的辅料，应对生产厂家及供应商家分别审计。 2.药品生产企业应根据产品风险程度、使用数量等实际情况，确定企业的主要辅料目录。 3.对辅料供应商的审计至少应包括：供应商的有关资质证明，厂房、设施、设备条件，质量保证体系，产品标准和质量，供应能力，企业信誉等方面。对主要辅料供应商审计必须进行生产现场考核，对其生产质量保证体系作出评估。 4.应保证药用辅料供应商相对固定，以确保药品质量稳定。 变更辅料供应商，应严格按企业变更供应商的相关制度和程序进行。供应商变更后的药用辅料若是未取得药用辅料批准文号的，首批使用前应送市级（含）以上药检所按药用标准、经复核的企业标准进行检验，检验合格后方可用于药品生产。 四、药用辅料的使用管理 1.药品生产企业应建立药用辅料购入、储存、发放、使用的管理制度，以保证使用辅料的质量和在生产过程中的可追溯性。 2.药品生产企业购入辅料应要求辅料生产企业提供质量符合要求的证明性文件。进口辅料同时应提供口岸所检验报告单。 3.药用辅料使用前必须按标准按批次进行全检。药品生产企业应配备与所使用药用辅料相适应的检验仪器。个别检验项目仪器配备有困难的，可委托药品检验所或有资质的单位检验，并报省局备案。 4.药用辅料应在规定的条件下贮存。 5.药用辅料应在规定的有效期内使用。超过有效期的，不得使用。 未制定有效期的辅料，企业应根据辅料的稳定性试验数据制定贮存期限。临近贮存期限应进行复检，复验合格的可重新确定贮存期限，但该贮存期限不得大于原贮存期限。确定贮存期的方法和数据应科学、充分。有效期、储存期内如有特殊情况应及时复验以确定是否可继续使用。 6.进入青霉素类、头孢类、激素类、肿瘤类等药物生产车间的辅料，退库后不得再用于其他类别药物的生产。 另外北京、湖南、重庆等地药监部门也出台相关的规定可参照执行。但是有些实际中仍难解决，如药检所检验出报告的结论问题（因为无药品生产批准文号的产品药检所一般不给出示符合药品标准的报告的），所以加强我国药用辅料体系的建设十分重要。 |
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