| 查看: 5352 | 回复: 35 | |||
| 当前只显示满足指定条件的回帖，点击这里查看本话题的所有回帖 | |||
columbia8696铜虫 (小有名气)
|
[交流]
工艺研发感想3----杂质研究已有24人参与
|
||
|
工艺研发中产品质量是我们要达到的第一目标.如果产品质量不合格,工艺其他方面做的再好,都是徒劳.说到产品质量,就离不开杂质研究.尤其是越到后期阶段,杂质研究就越深入. 说到杂质,可以分为一下几类: 1.基因毒性杂质(Genotoxic impurity).有些物质是已知的基因毒性杂质,例如:甲磺酸酯类,卤代烃类,磷化物类等等.有些物质则要通过实验进行验证.对于有基因毒性alert基团(硝基,氨基,卤代基团,重氮等等)的化合物,可以先进行in silico的评估,对于有潜在基因毒性的化合物,再进行实验验证.如果实验结果为阳性,则证明该化合物为基因毒性化合物,反之,则归于常规杂质.对于基因毒性杂质,ICH要求对其进行严格控制,具体的限定标准要根据dose量,试验周期等来计算,通常要求ppm级. 2.重金属残留物.工艺中我们经常要用到含金属的试剂,例如Pd催化剂,Cu催化剂,Al催化剂等等.尤其是Pd和Cu催化的cross coupling反应在现在工艺路线中经常被用到,所以它们的残留,也是工艺研发中经常会遇到的问题. 3.反应副产物(side product)以及降解产物(degradation product).这个就多讲了,主要涉及到的是由副反应以及产物不稳定降解产生的物质. 4.carryover impurity.这部分杂质主要是由于原料没有完全参与反应,进而被带入产品中.或者是前几步的原料由于没有被完全消耗,被带入到下一步产物中,然后在相应的反应条件下,参与反应,进而被带入到下下不反应,或者一直如此下去,一直被带到API中. 杂质研究也有不同的研究阶段: 1.对于早期阶段,更多的关注点被放在了如何除去杂质,而不对杂质结构做过多的解析. 2.而如果项目进行到了晚期阶段,则要求对杂质做更深入研究:解析杂质,研究对应的除去方法,了解杂质在工艺中的行为以及工艺可以承受的杂质范围. 对于杂质研究的早期阶段,很重要的一个思维就是模块化.将每一步的整个工艺切换成若干个模块,然后分别研究每个模块的效果.这一模块化思维对于研究杂质尤其适用.下面举例说明一下.一步反应的工艺为:反应结束后,加水淬灭,有机溶剂提取产品,浓缩结晶,过滤,烘干.我们可以把这个工艺分为这几个模块:反应,提取,浓缩,结晶,烘干.于是我们会对每个模块做样分析,通过数据收集,对比分析,我们就可以看出每个模块的杂质情况,除去情况,纯化情况,以及杂质的走向.进而根据这些数据开评估每个模块的效果,然后做相应的调整和优化. 而对于杂质研究的后期阶段,只做以上这些就不够了.首先我们要对主要的杂质进行结构解析,这就要求我们对反应机理有比较深刻的认识和理解,推测可能的副反应和副产物,能够分离的,分离出来做图谱解析,不能够分离的可以做MS验证.这是整个阶段中最难的一部分.有了上面的知识,我们就可以根据它的结构性质,设计相应的应对策略,跟踪它在工艺中的行为.同时做相应的spiking实验来检测工艺对于它的承受范围. 因为杂质在产品中的含量很少,对于它的分离难度会很大.我们有几个途径来实现它: 1.如果根据该反应机理,我们推测出了它的结构,我们可以通过其他合成途径来合成它. 2.如果我们无法推测它的结构,只能通过把它分离出来,做图谱解析来确定结构,我们就需要找到办法富集它:要么通过强化反应条件,增加它的含量,要么通过收集母液富集它. 由于自己尚未亲自做过晚期项目,所以以上很多讨论只是出于自己的思考,如有不对之处,还请大家指教. |
回复此楼» 猜你喜欢
美国 Wake Forest University School of Medicine 招聘博士后
已经有1人回复
-
求购：NZSP （Na3Zr2Si2PO12）陶瓷片
已经有0人回复
-
药理学论文润色/翻译怎么收费?
已经有172人回复
-
求购：镁锰合金 98/2 wt%
已经有0人回复
-
导师招生
已经有2人回复
-
求购：铝空气电池
已经有1人回复
-
西南医科大学药学院工业药学（生物制药技术）接收调剂名额5人
已经有0人回复
-
硅胶柱可以用纯二氯甲烷洗脱吗
已经有13人回复
» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)
Joycekaplony
木虫 (正式写手)
银杏叶
- DRDEPI: 1
- 应助: 14 (小学生)
- 金币: 6334.3
- 散金: 30
- 红花: 3
- 帖子: 414
- 在线: 889.5小时
- 虫号: 883815
- 注册: 2009-10-25
- 性别: GG
- 专业: 药物化学
19楼2015-03-04 18:45:20
2楼2015-03-01 17:24:19
凌宇雷池
超级版主 (文学泰斗)
小木虫科研大使\(^o^)/~
- DRDEPI: 1
- 应助: 758 (博后)
- 贵宾: 159.591
- 金币: 286150
- 散金: 91930
- 红花: 1097
- 沙发: 3114
- 帖子: 91913
- 在线: 50067.6小时
- 虫号: 659100
- 注册: 2008-11-21
- 性别: GG
- 专业: 生物化学
- 管辖: 科研生活区
3楼2015-03-01 19:38:36
小菜一碟
木虫 (小有名气)
- 应助: 3 (幼儿园)
- 金币: 1892.9
- 红花: 1
- 帖子: 133
- 在线: 487.1小时
- 虫号: 48305
- 注册: 2004-06-19
- 性别: GG
- 专业: 合成药物化学
4楼2015-03-01 21:26:39
5