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synfuture

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专业: 有机合成

[交流] 晚期黑色素瘤的特效药Zelboraf,vemurafenib,维罗非尼的合成已有4人参与

接下来的几篇文章里，我将整理一些由中国科学院上海有机化学研究所毕业的学子们参与的一些药物分子的合成。感谢他们在这领域做出的贡献！
张家仲 1996-1999 Ph.D. Shanghai Institute of Organic Chemistry
2000-2002 Postdoctoral fellow Georgetown University
2002-present Senior Scientist Plexxikon Inc.
罗氏制药旗下的个体化靶向治疗治疗晚期黑色素瘤的特效药威罗菲尼Zelboraf, vemurafenib, 维罗非尼, 维罗菲尼。2011年8月17日获美国食品和药物管理局批准用于治疗BRAF V600突变阳性的成人不能手术切除或转移性的黑素瘤, Zelboraf获准的同时，FDA还批准了首个用于检测cobas 4800 BRAF V600突变的试验方法，这一诊断方法将有助于确定病人的黑色素瘤细胞是否存在BRAFV600E突变。2012年2月20日威罗菲尼Zelboraf,vemurafenib,维罗非尼, 维罗菲尼获欧盟委员会批准用于单药治疗BRAFV600突变阳性的成人不能手术切除或转移性的黑素瘤患者。
据了解，威罗菲尼很有可能成为第一个登陆中国市场的药物。然而，个体化靶向治疗和免疫靶向治疗晚期黑色素瘤的效果仅在欧美市场得到验证，中国治疗数据不足。白种人BRAF突变率高达60%左右，亚洲人群的情况则完全不同。一项针对550多例中国黑色素瘤患者的检测发现，BRAF突变率仅在25%左右，换言之，这些在欧美市场表现“神奇”的药物或许只能治疗中国1/4的晚期黑色素瘤患者。
合成路线：
该药物分子由两个片段汇聚合成得到，第一个片段从5-溴-2-氨基吡啶S-1和芳基硼酸S-2通过Suzuki偶联得到化合物S-3，然后在S-3的3位上进行卤代反应，得到化合物S-4，从S-4到S-5有两条路径可得到，第一个可以通过sonogashira反应和炔烃进行偶联，脱除TMS，环化得到7-氮杂吲哚化合物S-5，第二条路线是通过Suzuki反应和硼酸酯进行偶联，脱除烯基醚，缩合环化得到S-5。
该分子的第二个片段是从2,6-二氟-3-硝基苯甲酸出发，首先将苯甲酸甲基保护，得到苯甲酸酯S-7，Pd/C氢化还原硝基得到氨基化合物S-8，随后氨基通过丙基磺酰氯双保护得到S-9，再在碱性条件下脱除其中一个丙磺酰基，以及水解掉酯基得到酸S-10，最后将其做成苯甲酰氯S-11。
得到S-5和S-11两个片段以后，通过AlCl3介导的F-C酰基化反应得到最终的Zelboraf, vemurafenib, 维罗非尼。

参考合成路线：WO2011025938A2/US2012022258A1

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