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【答案】应助回帖
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longjinjie: 金币+10, 翻译EPI+1, ★★★很有帮助, 不胜感激 2014-11-03 08:50:59
JP2012067029A )
【发明的名称】顺式－4－羟基脯氨酸的制造方法
参考例1
配有温度计、滴液漏斗、搅拌器的3000ml4口烧瓶中加进甲醇1771g、反式－L－羟基脯氨酸354g（2．70摩尔）。冷却到15℃，一边搅拌一边用1小时的时间采用滴液漏斗滴加氯化亚砜193g。滴加结束后升温至60℃并熟化5小时的时间。随后，保持温度的同时减压13kPa进行浓缩，蒸出甲醇，得到含有827g反式－4－羟基－L－脯氨酸甲酯的浆料（含有反式－4－羟基－L－脯氨酸甲酯2．65摩尔（收率95．7））。
【0052】
参考例2
在参考例1的浆液827g当中加入水354g和碳酸钠358g。冷却到10℃，同时通过滴液漏斗用大约3小时的时间滴加484g氯甲酸苄酯。滴加结束后于20℃反应熟化2小时的时间，之后，加入甲苯531g进行分液提取反式－苄氧羰基－羟基－L－脯氨酸甲酯。由分出的水层一侧再加进甲苯177g，提取反式－苄氧羰基－羟基－L－脯氨酸甲酯。混合分出的2种甲苯层，之后，于60℃8kPa减压条件下浓缩，得到反式－苄氧羰基－4－羟基－L－脯氨酸甲酯粗品799g（含有反式－苄氧羰基－4－羟基－L－脯氨酸甲酯2．41摩尔（收率91．6％））。
【0053】
参考例3
在参考例2得到的粗品当中混合甲苯799g、三乙胺373g之后，冷却到5℃以下温度。保持温度的同时用2小时的时间借助滴液漏斗滴加甲磺酰氯并混合，于20℃再熟化2小时的时间。反应熟化结束后加入10％食盐水460g洗涤，进行分液。分出的水层当中加入甲苯283g进行提取。混合提取后的甲苯层，50℃5kPa减压条件下浓缩，得到反式－苄氧羰基－4－甲磺酰氧基－L－脯氨酸甲酯粗品928g（含有反式－苄氧羰基－4－甲磺酰氧基－L－脯氨酸甲酯2．35摩尔（收率97．5％））。
【0054】
参考例4
参考例3得到的粗品928g中加入水708g、48％苛性钠337g后加热至80℃反应熟化3小时的时间。熟化结束后于相同温度条件下减压到13kPa蒸出146g。浓缩后，冷却至20℃，加入48％苛性钠180g，25℃下熟化12小时的时间。反应液中的顺式－苄氧羰基－4－羟基－L－脯氨酸的含量为2．19摩尔（基于反式－4－羟基－L－脯氨酸的收率为81．0％）。
【0055】
水解反应液中加入甲苯35g，40℃、7kPa减压条件下浓缩，蒸出332g。浓缩后的液体中滴加浓硫酸161g，调制到pH1．3。调制成酸性后，加入四氢呋喃710g、水354g进行分液。分离的水层再加入四氢呋喃356g进行分液。分出的四氢呋喃层混合之后，于40℃减压26kPa条件下浓缩，得到浓缩液896g（含有顺式－苄氧羰基－4－羟基－L－脯氨酸2．12摩尔（收率90．2％），顺式／反式＝98．3／1．7）。
【0056】
实施例1
参考例4得到的浓缩液896g（顺式－苄氧羰基－4－羟基－L－脯氨酸2．12摩尔，顺式／反式＝98．3／1．7）当中加入水569g、浓塩酸876g（4．0摩尔倍）。加热至80℃，熟化3小时的时间。顺式－苄氧羰基－4－羟基－L－脯氨酸的转化率为98．6％。
【0057】
反应结束后加入甲苯335g，进行分液。分离的水层于50℃减压5kPa条件下浓缩，得到743g浆液。向浆液中滴加三乙胺415g调制到pH6．0。调制pH后，加入甲醇1389g进行稀释，于10℃熟化12小时的时间。熟化后的浆液经离心脱水机进行固液分离，得到含水滤饼262g。通过于40℃、2kPa以下的条件下进一步真空干燥5小时的时间，得到顺式－4－羟基－L－脯氨酸229g（1．74摩尔）。基于顺式－苄氧羰基－4－羟基－L－脯氨酸的収率为82．9％。
【0058】
分析干品顺式－4－羟基－L－脯氨酸纯度为99．6％，异构体反式－4－羟基－L－脯氨酸含量为0．05％，氯含量为0．08％。
【0059】
对比例1
用与参考例4相同方法得到的顺式－苄氧羰基－4－羟基－4－脯氨酸50．0g（0．19摩尔）、水166．1g、浓塩酸196．4g（10摩尔倍）进行混合，加热至80℃反应1小时的时间，顺式－苄氧羰基－4－羟基－L－脯氨酸的转化率为99．1％
【0060】
反应液中加入甲苯30．4g，进行分液。分离的水层382．8g于50℃、5kPa条件下浓缩，得到216．8g浓缩液。浆液中滴加氢氧化钠水溶液38．7g，中和至pH6．8，5kPa减压下进一步浓缩，得到112．8g浆液。得到的浆液中加入甲醇245．3g，于10℃熟化14小时的时间，析出顺式－4－羟基－4－脯氨酸。熟化后的浆液经离心脱水机进行固液分离，得到含水滤饼31．9g，于40℃、2kPa以下条件下进一步真空干燥5小时的时间，得到干滤饼26．4g。干滤饼26．4中顺式－4－羟基－L－脯氨酸15．0g，氯化钠11．4g。
【0061】
为了回收固液分离时的母液当中的顺式－4－羟基－L－脯氨酸，浓缩总量为26．7g的母液，再加入甲醇33．0g于10℃熟化12小时的时间，过滤浆液得到含水滤饼20．0g。于40℃、2kPa以下的条件下进一步真空干燥5小时的时间得到17．1g干燥的滤饼。干滤饼17．1g中顺式－4－羟基－L－脯氨酸6．6g，氯化钠10．5g。
【0062】
从母液回收的顺式－4－羟基－L－脯氨酸的收率为87．0％,但还含有大量的无机盐氯化钠。
【0063】
对比例2
用与参考例相同方法得到的顺式－苄氧羰基－4－羟基－4－脯氨酸1．0g、水7．1g、硫酸1．9g（5摩尔倍）进行混合，加热至80℃反应1小时的时间，顺式－苄氧羰基－4－羟基－L－脯氨酸的转化率为37．3％之后，升温至95℃再2小时的时间，顺式－苄氧羰基－4－羟基－－脯氨酸的转化率达到99．1％。
【0064】
为了除去硫酸，尝试用氢氧化钙中和，再除去作为硫酸钙（石膏）的中和盐的方法。分层除去反应液的油层，加入氢氧化钙中和至pH6．9。中和时产生的石膏石膏浆液状非常讨厌，很难固液分离和过滤，不适合作为工业制作方法。
【0065】
实施例2
配有温度计、滴液漏斗、搅拌器的100ml的4口烧瓶中加入实施例1得到的顺式－4－羟基－L－脯氨酸13．1g（0．1摩尔）、二异丁基酮56．9g（0．4摩尔）。加热至160℃，回流反应5小时的时间。反应结束后冷却至20℃，加入水13．3g进行分层，得到水层21．6g。分析水层，其中含有（S）－3－羟基吡咯烷7．5g，收率86．4％。
【0066】
进一步浓缩后，0．5kPa、115℃条件下用微型蒸馏装置进行蒸馏，得到（S）－3－羟基吡咯烷4．9g，收率64．8％。得到的（S）－3－羟基吡咯烷化学纯度为99．6％，光学纯度99．9％。 |
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