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[交流] 2014诺贝尔奖】生理学或医学奖深度解读：大脑中的“定位系统” 已有4人参与

鬼谷藏龙发表于 2014-10-07 09:09
飞鸽传书，老马识途。当还处在原始时代的时候，人类就已经意识到，很多动物都具有出类拔萃的导向能力，纵使万水千山，无论阴晴雨雪，这些神奇的动物总能知道路在何方。人类当中也不乏这样的认路高手，他们的脑海中似乎嵌入了一张高分辨率地图，怎样都不会迷失方向。作为一个出门不带GPS简直不能活的路痴，我总是非常羡慕这样的人和动物，难不成他们的大脑当中还内置了一个活体GPS？刚刚揭晓的2014年诺贝尔生理学或医学奖，恰恰向我们解答了这个问题。

如何才能不迷路呢？首先，我们必须知道自己要去的是个怎样的地方。譬如说，我要去北京故宫，我首先得知道那是一个有着红色宫墙和金色琉璃瓦的巨大宫殿。抽象一些说，我们要通过一系列特征来确定某一个位置。在我们的大脑中，正存在着这样一种专门负责记住位置特征的神经元。本届诺贝尔生理及医学奖其中一位得主，伦敦大学学院（University College London）的约翰·奥基夫（John O’Keefe），早在1971年就和同事在大鼠大脑中一个叫做海马（hippocampus）的脑区里就发现了这样一种神经元，他们将其命名为“位置细胞”（place cell）。

约翰·奥基夫。他的团队在1971年发现了位置细胞。图片来源：Per Henning/NTNU, wikipedia

当时，他们在大鼠的海马中植入了一个记录电极，然后将大鼠放置在一个空旷的房间中自由活动。他们发现，只有当大鼠处在特定的位置上时，特定的位置细胞才会活跃，奥基夫将那些导致特定位置细胞活跃的区域称为这些位置细胞的发放场（firing field）。大鼠通过各种感官从环境中获取外界的特征信息，而位置细胞则能够和海马中其它的细胞合作，将那些输入的特征信息与过往记录到的不同位置的特征信息加以比对。一旦信息能够匹配上，与那个位置相对应的特定位置细胞就会变得活跃。通过这种方法，我们的大脑能够将特定的特征信息与特定的空间位置联系起来，形成了空间位置记忆。

右图中浅灰色区域为大鼠的脑，深灰色代表海马，橘黄色示意位置细胞所分布的区域。左图为大鼠在空旷房间中的运动轨迹，其中橙色的点表示当记录到某一批位置细胞活跃时大鼠所在的位置，浅橙色圆斑表示理论上这些位置细胞的发放场。图片来源：nobelprize.org

在对位置细胞超过30年的研究中，奥基夫的团队对这类细胞作了更加深入的研究。他们发现，和别的记忆一样，这种空间位置记忆既可能随着时间推移而遗忘，也可以通过反复训练来加强，乃至终身保留。但是这种记忆的特殊之处在于它拥有一定的可塑性：当环境发生一定程度的变化时，这些记忆也可以根据环境改变作出一定的修正，这解释了我们为什么能在周遭环境不断变化时依然可以准确地记住那些地点。此外，奥基夫还注意到位置细胞还可以分出一些亚类，比如有一类专门对活动边界——一堵墙或是一道无法跨越的沟壑——敏感的神经元，他们将其命名为边界细胞（border cell）。

然而，仅仅能够记住地区的特征还不足以解释动物的空间定位能力。如果地图描述了每一个地方的特征，却没有告诉我们这些地点的相对位置，我们依然无法凭借这些信息进行导航。为了能够更好地描述不同地点的位置信息，人们在地图上引入了“经纬度”的概念，这种不依赖于具体位置特征的完全均匀的空间坐标系能够赋予地图上每一个地点一个独一无二且方便查找的坐标。

奥基夫发现位置细胞30多年后，一对科学家夫妇，迈-布里特·莫泽（May-Britt Moser）和她的丈夫爱德华·莫泽（Edvard I. Moser）通过一系列实验证明，动物的大脑当中也存在类似的建立空间坐标系的机制。这些发现使他们与奥基夫共享了今年的诺贝尔生理学或医学奖。

迈-布里特·莫泽（左）和丈夫爱德华·莫泽（右）。图片来源：The Kavli Institute at the NTNU, wikipedia

在此之前，学术界普遍认为，动物的空间定位能力完全来自于海马的记忆，因此对于空间定位机制的研究也一直局限在海马内部。而莫泽尔夫妇在奥基夫以及该领域另一位大牛理查德·莫里斯（Richard Morris）的实验室做访问学者期间，独辟蹊径地想到空间定位机制可能还依赖于海马之外的脑区。他们从投射向海马的上游神经元入手，经过多年努力搜索，终于在2005年于海马以外一个叫做内嗅皮质（entorhinal cortex）的脑区里发现了一种全新的神经元，他们将其命名为网格细胞（grid cell）。虽然网格细胞的活跃也和动物所处的位置有关，但是与位置细胞不同，网格细胞的活跃并不依赖于外界输入的特征信息，任意一个网格细胞的发放场在空间中均匀分布，并且呈现出一种蜂巢式的六边形网格状。

左图示意当大鼠在空旷房间中运动时，某一个网格细胞的发放场。可以看出这些发放场呈现出均匀的六边形分布。右图示意网格细胞在大鼠脑中的相对位置。图片来源：nobelprize.org

网格细胞的这种独特的活动模式当时在神经科学中可以说闻所未闻，这给与了莫泽夫妇大展拳脚的广阔空间。他们一鼓作气，对网格细胞的工作机制进行了更加深入的探索。他们发现，早些年发现的另外两种细胞，即之前提到的边界细胞以及位于海马下托（subiculum）的头部方向细胞（head-direction cell），都与网格细胞具有广泛的功能联系。其中，头部方向细胞的功能在于分析来自前庭系统的信息以确定头部朝向的方向。

后来，随着计算神经科学的发展，科学家逐渐揭示出网格细胞可以整合来自边界细胞的边界信息、来自头部方向细胞的方向信息以及来自视觉和本体感觉的距离信息，并通过一些复杂的算法来确定自己在这个六边形坐标系中的精确坐标。

有了网格细胞确定的坐标系，有了位置细胞记录的位置特征，再加上边界细胞划定的边界，在大脑中绘制地图所需的基本信息也就完备了。顺着这个思路，莫泽夫妇、奥基夫以及该领域的许多其它科学家很快就建立起了一套不同导向细胞之间相互协作的理论模型。

示意来自海马（橙色）的位置细胞与边界细胞与来自内嗅皮质（蓝色）的网格细胞共同构建了动物大脑中的“认知地图”。图片来源：nobelprize.org

不久之后，研究者在包括人类在内的基本上所有哺乳动物脑中都发现了类似的空间定位系统，为这套理论的实际运用铺平了道路。一方面，空间位置记忆作为记忆的一种，被广泛运用到学习记忆机制的研究中。被各大实验室广泛采用的空间恐惧记忆，就是基于这套理论所建立的行为范式，为深入理解学习记忆的机制提供了良好的研究工具。另一方面，这套理论也被应用于人类身上。一项调查显示，穿梭于迷宫般的伦敦街道的出租车司机拥有更为发达的海马，这些结果提示，只要勤加练习，大脑中的GPS也可能变得更加性能卓越。此外，如阿兹海默病（Alzheimer’s Disease，AD）等许多疾病会导致患者出现不认识路的症状，关于定位与导航的研究可以帮助医生和科学家加深对这些疾病的认识，从而更好地诊断、治疗这些病症。

奥基夫和莫泽夫妇的工作为人类理解认知机制，探索神经科学做出了杰出的贡献。即使无需动用位置细胞，他们在科学发展中的位置，也必将会被人们所铭记。

（编辑：Calo）

参考资料：

nobelprize.org: Scientific Background: The Brain’s Navigational Place and Grid Cell System
Schmidt-Hieber, C., & Häusser, M. (2013). Cellular mechanisms of spatial navigation in the medial entorhinal cortex. Nature neuroscience, 16(3), 325-331.
陈筱歪，大脑 VS. 导航仪，谁能帮我找到方向，科学松鼠会
资讯小分队，大脑如何画地图，科学松鼠会
Wikipedia：Grid cell
Wikipedia：Place cell
Wikipedia：Boundary cell
文章题图：nobelprize.org
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