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hukun100
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《读懂天然产物系列》-1-众里寻“新”千百度，那“物”却在位移特殊处已有34人参与
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文献： 【Grkovic, T., Pouwer, R. H., Vial, M.-L., Gambini, L., Noël, A., Hooper, J. N. A., Wood, S. A., Mellick, G. D. and Quinn, R. J. (2014), NMR Fingerprints of the Drug-like Natural-Product Space Identify Iotrochotazine A: A Chemical Probe to Study Parkinson’s Disease. Angew. Chem. Int. Ed., 53: 6070–6074.】 【以类药天然产物（Fractions）的NMR指纹为基础进行分离获得Iotrochotazine A，该化合物可作为研究帕金森病的化学探针】 引入：  NMR谱图是化合物的“指纹”，一旦我们发现某一个化合物的“指纹”出现了异乎寻常的“纹路”（化学位移），那么该化合物就极有可能是我们要寻找的新化合物甚至新骨架。该文章【1】就是利用了这一基本原理。评论文献之前，先谈谈两个相关的问题： 首先，为什么要从天然产物中寻找药物，原因其实很多，但作者引用了他们之前一篇NPR【2】里的核心观点：Concept of protein fold topology。简单说来，就是：天然产物在产生过程中会和生物合成酶（蛋白质）互相作用，而药物发挥作用的时候往往也要与靶蛋白（蛋白质）作用，这一共性使得天然产物“具备了成药的天赋”。仔细想想还是挺有道理的！ 其次，文中也提到，他们的方法可以“maintain high diversity and novelty”，那么为什么我们一定要寻找新化或新骨架呢？我想很多因枯燥的分离工作而苦恼的虫友都会去思考这个问题，个人觉得，除了较为“朴素”的“为发文章”的意义之外，新化合物或者新骨架的发现实际上也意味着新的“可能”：就药物发现而言，与疾病相关的靶酶或许就像一位眼光挑剔的“非诚”女嘉宾，渴望找到一位理想的男士（化学分子），但一直未能如愿，当我们不断安排更多的新化或新骨架分子“上场”，那么也就增加了“牵手”的可能（分子显现In vitro/In vivo活性）！当然，“牵手”之后，分子要想进一步成为靶酶的“终身伴侣”（药物），还要经历很多改造（化学修饰、制剂等），当然，仍存在“分手”的可能（如药效、药动不能满足要求）。以上仅为我的粗浅认识，请轻拍，也欢迎各位发表自己的观点！正文： 文中研究的整体思路是比较简单且清晰的，一般情况下我们需要在获得化合物单体、解析其各种图谱、并与文献对照之后方能确定其是否新颖及新颖程度。而该文章则另辟蹊径，首先从Poecilosclerida目20种海绵（sponge）中制备了220个fractions，通过对比各fraction的1H-NMR，选取其中具有特殊位移形式（unique spectral patterns）的fractions进行NMR-guided分离，最终获得具有新颖化学结构的化合物。（1）Fractions的制备：我们都知道，如果直接以样品粗提物做谱，谱图会异常复杂；而本文则采用了他们之前发表的一种方法【3】：他们考察了在选用具有不同吸附剂的SPE（固相萃取）及洗脱条件时，符合“Lipinski’s rule-of-five”（见讨论部分）（此处主要是符合其中“脂水分布系数不大于五”的rule）的洗脱物的比例，并确定了比例最大时的洗脱条件，将用这种条件制备出的提取物称为Lead-like Enhanced Extracts（LLE，类先导性强化的提取物）。在得到LLE之后，通过半制备液相进行划段，总共从Poecilosclerida目20种海绵（sponge）中制备了220个fractions（具体处理方法请参见两篇相关文献）。 （2）1H-NMR的测定及对比分析：对所有fractions分别进行1H-NMR的测定，经过前述处理，各fraction的1H-NMR已得到大幅度简化，然后对这些1H-NMR进行对比分析，发现其中5个fractions显示了其他fractions中没有的图谱指纹“纹路”-其中2个fractions的1H-NMR显示δ 3.55 (m), δ 3.80 (m)，5个fractions全部显示δ 1.10-1.50 (m)，而这五个具有特别1H-NMR 的fractions经回溯全部来自于同一种名为Iotrochota sp.的海绵，对其进行NMR-guided分离，得到了对应以上特殊位移的iotrochotazine A (1)及iotrochotadines A–D。经结构解析确认化合物1是具有新颖骨架类型的海洋生物碱。 （3）全合成：在之前工作的基础上，文章作者对iotrochotazine A进行了全合成。因为对合成方面比较外行，所以这里我就不胡诌了。感兴趣的虫友请参见原文及SI。 （4）活性测定：研究者对iotrochotazine A进行了活性测定，活性测定针对从帕金森病患者及健康者身体获取的“人嗅球神经细胞(?)”(human olfactory neurosphere-derived cells, hONS)，该细胞与帕金森病存在相关。活性测定显示，该化合物在1μM时可特异性影响患者hONS囊泡运输、而对健康人hONS囊泡运输无影响。此外，Iotrochotazine A对其他一些常见细胞以及疟原虫、非典型分支杆菌、假单胞菌等常见病原体没有细胞毒作用，即显示出较高的选择性，综上，该化合物或许可以作为研究帕金森病分子机制的有效工具（化学探针）（谁能稍微准确的讲讲化学探针究竟是一种什么东西？）。详见原文及SI。 讨论： （1）“指纹（fingerprint）”：我们每个人都不同，指纹为其表现之一。同样的，每个化合物的结构也存在差别，鉴于我们不能直接看到分子的结构，因而我认为，只要能体现出他们的区别，都可以被称为“指纹”-如显色、极性、吸附特性、紫外吸收、红外吸收、分子量、分子体积、1D-NMR、2D-NMR等等，这实际上就是我们分离化合物的重要基础。总体而言，这篇文章展现了一套较为新颖的新提取分离方法，包括获取LEE的提取方法以及基于Fractions的1H-NMR的分离方法。实际上这种方法也可以迁移到其他的一些“指纹”上: 如13C-NMR相较于1H-NMR，化学位移有更大的跨度，且峰形简单，官能团位移特征性强。因而，当划段至后期，所得Fractions中化合物数量较少（经HPLC分析峰形较简单）且类别较单一时，可对Fractions混合物的碳谱进行分析，若某Fraction(s)存在对应类别化合物中不太常见的化学位移（可结合混合物在HPLC上紫外吸收特点），则可优先对其进行分离，获得新化的可能性会更大； 如2D NMR Barcoding and Differential Analysis of Complex Mixtures for Chemical Identification一文则运用了2D NMR条形码【4】。当然，要构思类似新颖的方法，需要我们对于自己研究的化合物类群的“指纹”特征有足够深入的了解。（2）Lipinski’s rule-of-five：发表该规律的原始论文【5】可见附件。其主要内容为--通过对2287个药物分子的结构特征进行分析发现，如果一个药物要具有好的吸收和穿透特性，应符合下面的规则：氢键给体（连接在N和O上的请原子数）数目小于5；氢键受体（N和O的数目）数目小于10；相对分子质量小于500；脂水分配系数小于5。文章中获得LEE的提取方法即是为了富集符合以上规则的化合物；但我有一个小小的疑问，即Lipinski’s rule-of-five是分子作为口服药时要具备良好药代动力学所需的一些特征，而并不能预测分子本身是否具有良好的活性。而我们在获得天然产物之后往往还是会首先进行体外活性的筛选，如果我们先入为主将拟进行体外活性筛选的分子局限于符合rule-of-five的部分，是否会遗漏大量尽管不具备良好的药代动力学性质，然而具有显著药理活性的分子呢？ 以上即为我对这篇文献的理解，相关文献请见附件！初次写作这一类型的文章，一定有很多不足，请各位虫友见谅，并提出宝贵意见，谢谢！注：该淘帖所有文章请勿转载！欢迎大家订阅《读懂天然产物系列》淘帖，也欢迎有兴趣的朋友参与撰写帖子！谢谢！ |
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本内容由用户自主发布，如果其内容涉及到知识产权问题，其责任在于用户本人，如对版权有异议，请联系邮箱：xiaomuchong@tal.com - 附件 1 : 【1】SI.pdf
- 附件 2 : 【1】评论文献.pdf
- 附件 3 : 【2】Concept-of-protein--fold-topology.pdf
- 附件 4 : 【3】LLE-Extract.pdf
- 附件 5 : 【4】2D-NMR.pdf
- 附件 6 : 【5】Lipinskis-_rule-of-five.pdf
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