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病毒三维重构电子晶体学
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转帖的系里一个教授的介绍 一.病毒研究的意义： 1.病毒研究对于人体健康国民经济环境保护的重要意义: 病毒结构的测定在生命起源，疾病成因及药物设计方面都有着十分重要的意义。病毒在自然界分布很广，人、动物、昆虫、植物、真菌、细菌等都可被病毒寄生引起感染。病毒是引起人类传染病的重要病原体之一。在人类的传染病中，由病毒引起的远较细菌和其他微生物为多，约占四分之三，如流行性感冒，肝炎，流行性出血热，水痘，带状疮疹，疯牛病,禽流感以及艾滋病等，传染性强，流行广泛。病毒还与某些肿瘤，先天性畸形，老年痴呆等有关。故病毒的研究在经济建设，医疗卫生和环境保护等方面具有重要的作用。 2. 病毒研究对于生命起源的重要意义: 病毒研究一直是分子生物学研究的前沿领域。由于细胞外的病毒的相对简单性和细胞内病毒与宿主细胞相互作用的复杂性，分子生物学家一直把病毒作为研究复制，信息传递，突变以及其它分子生物学课题的极好模型。几乎所有的细胞内的生命过程，都可利用病毒进行研究。例核酸的复制，基因的定位，转录和控制，mRNA的翻译和控制，RNA和蛋白质的拼接以其他方式的加工，颗粒装配，点突变和移码突变，癌变等等问题，都在很大程度上须借助病毒作为研究工具予以阐明。总之，在自然学科交叉渗透，互为促进的今天，病毒学研究无论是在阐明更多的现代重大课题方面，还是在促进生物技术发展方面都有十分重要的作用。病毒学的深入发展必将更迅猛地推动现代生物学的进步。然而上述这些所有研究都离不开病毒三维原子结构的测定。 二.分子生物学的发展历史: 自1953年美国生物学家沃森（J.D.Watson）及英国物理学家克里克（F.Crick），威尔金斯（W.Wilkins）共同测定了DNA的分子结构以后，便拉开了分子生物学的序幕，分子生物学理论便逐渐建立在原子结构的基础之上。这一时期生物学科的发展特点是不同学科相互交错，相互影响，相互渗透；生物学家，物理学家，化学家，数学家以及计算机专家共同合作，对现代生物学的发展起到了巨大的推动作用。从廿世纪50年代到80年代，以大规模地测定DNA碱基序列为主，蛋白质三维结构的测定工作进展甚缓。到廿世纪末，即九十年代，结构测定工作以加速度增加，与此同时，基因测序工作突飞猛进。到廿一世纪初，人类基因组测序工作接近完成，而进入结构基因组时期[1,2]，根据蛋白质数据银行（PDB）发表的数据，在原子水平上测定并已公开坐标的生物分子三维结构的数量已达两万多个，折迭类型大约700种。据统计，人类大约有3-4万个基因，约10万个蛋白质，折迭类型大约有2000种左右，故在结构基因组时期，人类将开展海量蛋白质三维结构测定。 众所周知，蛋白质结构可分为四个层次，即一级结构，二级结构，三级结构，四级结构。一级结构称为序列结构，二级结构由 螺旋及 片构成，三级结构为畴结构，四级结构为功能结构，例如病毒，肌肉纤维，酶等。蛋白质既具有生命体的特征，同时又具有化学物质的特性，即能以结晶的形式存在，故能用传统的X-射线测定蛋白质的结构。到目前为止，绝大部份蛋白质的三维结构是用X-射线测定的。然而，当蛋白质的分子量愈大，则愈难长成晶体，其中一种只能长成二维晶体，即所谓膜蛋白，还有一种根本就不能长成晶体只能以单颗粒的形式出现，对后两种蛋白质，传统的X-射线结构分析是无能为力的，只能用电子显微镜进行测量。 三.病毒三维重构电子晶体学的发展历史与现状: 由于电子散射本领比X-射线要强四个数量级，故能测定极薄晶体及极细颗粒的结构。英国生物物理学家Klug[3]在上世纪70年代已经意识到这一点，率先用电子显微镜测定了膜蛋白的结构，开创了膜蛋白及单颗粒蛋白质分子结构测定的新途径，故获得了诺贝尔奖。然而由于电子的动力衍射效应很强，动力衍射的解析表达式难以推导，不得已而用相位物体近似进行数据处理，从理论基础上就给结构分析带来了系统误差，再加上信噪比低，仪器传递函数等多方面因素的影响，给结构分析带来了巨大的困难，所以从世纪70年代至今，真正用电子显微镜测定了三维原子结构的蛋白质为数极少。 然而病毒三维原子结构的测定是所有蛋白质原子结构测定中最困难的一种，原因有三：其一是病毒分子极大，直径在180埃至4000埃之间，二十面体对称病毒的直径大约在180埃至1300埃之间[4,5]。分子量愈大，则测定愈困难。其二是难以结晶，无法用传统的X-射线进行测量，也难以长成二维晶体，故无法用Klug建立的方法进行测量，病毒一般以单个颗粒的形式存在，单颗粒的结构测定是最困难的，其三是信噪比很低大约为一比十，故分辨率难以提高。 病毒三维重构的工作是以Crowther1971[6]年建立的廿面体对称病毒三维重构软件包开始的，一直沿用至今。由于上述三种原因，分辨率长期停留在20埃左右的水平。近年来取得了很大的进步，英国生物物理学学家Crowther等人[7]及美国国家健康中心（NIH）[8]1997分别同时在自然杂志（Nature）上发表了7.4 埃和9.0埃分辨率的肝炎病毒结构的文章。这两篇文章的发表，在国际生物学界引起了不小的轰动[9]，被认为是朝着用电镜解决病毒原子结构这一梦想前进了一大步。各发达国家如美国，英国，德国，日本等在这一领域内展开了激烈竞争，他们将各个不同领域不同国别的科学家，组织在一起攻克当代科技的堡垒，竞先摘取当代科技领域的明珠。然而实践证明，在用电镜测定病毒三维原子结构方面的进展步履维艰。五年多的时间已经过去了，目前的最高纪录为旅美华人物理学家周正洪所保持，在他的领导下2001年测定的水稻矮种病毒（RDV）结构达到了6.8埃的分辨率。这就意味着在四年的时间里，病毒三维重构的分辨率，仅仅提高了0.6埃。我国从事病毒研究的工作十分广泛，对国民经济和人类健康起到了很大的推动作用。但病毒三维重构的工作开展较少，北京大学，北京物理所电镜实验室，北京生物物理所，中山大学生命科研究院，北京大学医学部，武汉大学生命科学院开展了这方面的研究，有了一个良好的开端。但无论是国内的先进水平及国际领先水平离2-3埃的原子分辨水平还相差甚远。其重要原因之一是国际上通用的Crowther的程序包有着多方面的先天不足，需要予以改造，以实现更高的分辨率。国内外从事病毒三维重构的部门都期望有更先进的软件包，如国内中山大学生命科学院，北大医学部，美国休斯顿大学的周正洪、赵华等。 四.病毒三维重构方法的进一步改进: 1.采用二十面体对称球谐函数取代过去的柏塞尔函数进行数据内挿，从而起到抑制噪音提取更多的有用信息，提高病毒三维重构的分辨率。 2.将最大熵方法引入病毒三维重构，使被截断的傅氏系数得以恢复，进一步提高分辨率。 3.将电子动力衍射解析表达式用于病毒三维重构取代过去的相位物体近似法，提高结构分析的可靠性。 以上三项措施的采用将使病毒三维重构的分辨率得以提高。 |
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