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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物
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血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） 此类药物简称ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）类是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪九十年代心血管药物的一个里程碑。从副作用角度上来看，它比以往的抗高血压药物具有更高的安全性。6 k4 V! b5 \+ Q8 f 此类药物目前在市场上销售的有替米沙坦（如：美卡素），缬沙坦（如代文、怡方），氯沙坦（如科素亚）等。 / `6 E7 v+ i5 l4 Q1 W& c4 s) Z 高血压时RAS过度激活，过多生成的血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和血管紧张素Ⅱ受体结合后才开始发挥有害作用。研究证明血管紧张素Ⅱ受体分为AT1、AT2两种，AngⅡ主要作用于AT1受体，导致血压升高、损伤靶器官。针对这一环节，科学家开发了ARB（血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂），ARB就是与AngⅡ竞争性争夺AT1，通过阻断血管紧张素Ⅱ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用。并且ARB还可间接激活AT2，导致血管舒张，减轻心脏负担。" g8 L+ G- ], v0 U1 p0 t+ _% q# g6 缬沙坦是诺华公司首先研制开发的ARB类降压药物，被誉为理想的降压药物，并且它还可以改善高血压患者常见的性功能障碍问题。1999年6月，该药引进中国市场。由于其出色的降压效果和优异的安全性，1999年年初，世界卫生组织和我国“高血压治疗指南”已相继把"缬沙坦"这一类ARB药物列为全球和我国的一线降压药物。$ f- p( [5 G, u* D( M1 B 临床试验已证实 ARB 是有效和安全的降压药。 15 项 3000 多例高血压患者多中心随机临床研究表明，缬沙坦和其他降压药如 CCB 、ACEI （依那普利）、β受体阻滞剂（阿替洛尔）比较，各药单用或与双氢氯噻嗪合用 12 周，降压药效相似。而缬沙坦副作用较少，耐受好。临床研究证明 ARB，包括氯沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦均有保护肾脏的作用，可减少尿微量蛋白，延缓肾功能恶化的进展。目前临床用于高血压的 ARB 有氯沙坦 50mg-100mg/d，缬沙坦 80mg-160mg/d，厄贝沙坦 150mg-300mg/d，坎地沙坦 8mg-16mg/d 以及替米沙坦。 ARB 的适用和禁用对象与 ACEI 相同，可用于 ACEI 发生咳嗽者。 氯沙坦和缬沙坦的作用机制及特点 S# `7 M6 m5 \8 t$ e 氯沙坦为非肽类衍生物，口服吸收后在肝脏产生具有药物活性的代谢物E3174。两者均可以与AT1受体结合，此种作用具有高度选择性和特异性，且无激动剂活性，因而治疗高血压病人无反跳。本品口服后迅速从胃肠道吸收，生物利用度大约为33％，氯沙坦在1h内血药浓度达峰值，E3174大约为3～4h。两者主要由尿和胆汁排泄，肾功能损害的病人可不调整剂量，但需小心应用。 缬沙坦的化学结构上有一个缬氨酸，故取名为缬沙坦，本品口服后迅速吸收，无需经代谢而直接起效，服药后约2h血浆浓度达峰值，药物清除半衰期约9h。30％以原型经尿排泄，70％以原型经胆汁排泄。缬沙坦对AT1受体具有高度特异性作用，其与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍，与其它各种受体均无亲和力，长期应用后，未出现受体敏感性的下降。 有关氯沙坦和缬沙坦的临床试验 氯沙坦是第一个上市的AT1受体拮抗剂，因而其临床试验有很多。多项多中心的临床试验表明，氯沙坦可显著降低高血压病人的收缩压和舒张压。与钙拮抗剂、ACE抑制剂、β受体阻滞剂相比降压作用相似，但氯沙坦副作用较少。对单独应用氯沙坦降压作用不满意者，合用双氢克尿噻后，不仅增强了降压疗效，而且减少了对血钾和尿酸的不良作用，且病人耐受性好。氯沙坦加双氢克尿噻对重度高血压病人约1/3取得了较好的疗效，Weber等发现此组舒张压的降低更显著。每天口服50mg氯沙坦，谷/峰比值为60％，每天口服100mg，谷/峰比值为72％，加小剂量的双氢克尿噻后，谷/峰比值为62％～85％。24h动态血压监测表明，氯沙坦可明显降高血压病人的白天和夜间的舒张压。此外，氯沙坦对不同性别、种族、年龄的高血压患者均有较好的疗效，长期应用亦可产生很好的降压效果。氯沙坦对有蛋白尿的非糖尿病患者，可使总尿蛋白量降低42％，使白蛋白从尿中排出减少，而肾小球滤过率不变，因此无需调整剂量[5～9]。+ l* x& O. n7 S; g* X; x: X 临床研究表明，高血压病人对氯沙坦能很好的耐受，不良反应小，与安慰剂相近，因而降压作用安全可靠。每日口服50mg的氯沙坦，大约1周起效，3～6周达最大疗效。24h能平稳控制血压，且不改变昼夜节律。除降压作用外，试验亦表明氯沙坦能逆转左室肥厚，对血管有保护作用，且能改善心衰患者的心功能。 ELITE[10]入选了722例心功能Ⅱ～Ⅲ级，EF值低于40％的65岁以上的心衰患者，随机给予氯沙坦50mg每日1次和卡托普利150mg每日3次治疗，疗程48周。结果表明死亡和因心衰需住院者两组分别为9.4％和13.2％（P=0.075）,各种原因的死亡率两组分别为4.8％和8.3％。氯沙坦组死亡率下降、心衰患者猝死减少。此试验表明了AT1受体拮抗剂在心衰治疗中的作用。进一步确切的证明目前正在进行有2000多名受试者参加的ELITEⅡ的各中心临床试验。缬沙坦80mg每日1次，降压疗效安全、可靠，许多临床研究已经证实。健康志愿者研究表明，1次口服40～80mg缬沙坦，2h作用达到峰值，作用持续时间在24h以上，且呈剂量依赖性[13]。 在一项包括348人的临床试验中，将病人随机分为缬沙坦组、依那普利组及安慰剂组。结果表明，与安慰剂组相比，缬沙坦和依那普利均显著地降低收缩压和舒张压，两者差异不显著[12]。在与氨氯地平对照的双音试验中，缬沙坦每日80mg，氨氯地平每日5mg两组各84例，原发性高血压患者治疗8周，两组降压作用无显著差异[13]。另一项随机双盲研究，80例高血压患者服用缬沙坦80mg，每日1次，81例服用双氢克尿噻25mg，每日1次。治疗8周后两组降压疗效分别为73.8％和61.3％，两组无显著差异[14]。 长期高血压患者常有左室肥厚，研究表明左室肥厚是心血管疾病的独立危险因素，因此好的降压药物应具有逆转左室肥厚的作用。基础实验证实，AT1受体拮抗剂除降压作用外，尚能抑制心肌细胞的增生和肥大，减少心室重量和左室壁厚度，降低室壁张力，一项随机双盲试验比较了缬沙坦与阿替洛尔降低左室肥厚的效果。缬沙坦组29例，缬沙坦80mg，每日1次，阿替洛尔组29例，每日服用50mg的阿替洛尔，疗程8个月。在治疗过程中，若降压效果不满意，可将药物剂量加倍，若剂量增加后血压控制仍不满意者，则加服双氢克尿噻，结果表明缬沙坦更有效地逆转左室肥厚[15]。$ n- j- ^4 E: V I3 ^; r1 w, k4 j 有关缬沙坦对充血性心力衰竭的疗效，目前正在进行的是Val－HeFT试验，此试验入选了4310例心衰患者，是一项国际多中心、随机双盲、安慰剂对照的试验，评价缬沙坦对这些病人的发病率、死亡率、症状和体征以及生活质量的影响。 总之，许多临床试验已证实了缬沙坦用于高血压病人的确切作用，服用本品2h后出现降压作用，4周内降压作用达到最大。 缬沙坦可据病情80-160 mg, 每日服用一次。 ARB降血压地位究竟有多高？ " K# T2 t( I: G) C: T& Y$ R2 B - |( b Y- c! m 0 X# v: U3 w0 d$ [# ~7 b, G4 D 不久前，我国六地（北京、上海、福建、武汉、广州、大连）心血管病专家共聚北京，参加南北共创中青年心血管病论坛专家研讨会。他们在这次研讨会上探讨了高血压病治疗的临床热点、难点与疑点问题，重点讨论了血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在抗高血压中的作用和地位。+ p. z( D9 ?2 ^ ARB具有长效性和平稳性 在过去的5～10年中，已经确立了ARB作为有效抗高血压药物的地位。这类药物不仅能够降低血压，对于有心力衰竭、2型糖尿病和肾功能不全的患者，还能提供器官保护作用及其他益处。然而，北京大学人民医院孙宁玲教授说，我国医生使用ARB的经验还不够多，对ARB在高血压的治疗中作为初始药物还有些疑虑，该药的应用空间仍然有限；随着对ARB认识的深入，有必要探讨ARB在高血压治疗中的作用和应用思路。 孙宁玲说，高血压控制是否有效要看两个指标：长效性和平稳性。 长效性，表现在能够改善夜间的高血压，遏制住凌晨高血压。体现降压药物长效性的主要指标是谷/峰比值(T/P)大于50％。平稳性，表现在能够减少血压的波动性。体现降压药物的平稳性的主要指标是平滑指数(SI)大于0.8。那么，ARB是否具备这两种标准呢？ 谷/峰比值高代表药物具有更高的长效性，是一个药物是否能一天一次服用的重要标记。有研究将20毫克的依那普利（ACEI类药物）与16毫克的坎地沙坦（ARB类药物）的作用相比，两药治疗后，患者白天血压下降都是一样平稳的，但是依那普利组夜间血压升高了，而厄贝沙坦组的夜间血压没有明显升高，说明坎地沙坦可以一天一次服用，而依那普利则应该一天两次服用；同时说明坎地沙坦的降压曲线更为平稳，有利维持理想的凌晨血压。8 R2 U1 W1 |& N. |5 t# P, M 孙宁玲说，如果两个药物的谷峰比值都大于50％，只是夜间后6个小时血压下降出现了差异，那么它们均可一天一次服用。 ARB中常规剂量的氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦的谷峰比值均大于50%；说明这些ARB类药物均可一天一次服用。 再看血压下降的平稳性，如果平滑指数大于0.8，则说明血压波动较小，降压效果较平稳。比如80毫克替米沙坦（ARB类药物）的收缩压和舒张压的平滑指数分别为1.05和0.87，均大于0.8，说明其血压波动较小，平稳性好。& y1 L+ M( g5 [5 T! B! U* B 孙宁玲还以厄贝沙坦为例说明了ARB与其他药物的疗效及耐受性比较。3 n6 u& B4 P' O- i( U; K 降压幅度方面，在一项名为ICE的研究中，厄贝沙坦与其他药物相比在降压幅度上具有相同降压效果；安全性方面，治疗一年，厄贝沙坦与其他药物相比联合用药的比例相对较低，说明ARB具有一定安全性；耐受性方面，ARB在与其他药物的比较中耐受性最高。 另外，她指出，在临床上，降低血压要综合考虑全天的血压控制，既要考虑诊室血压，又要考虑动态血压、平时血压、凌晨血压。如果白天血压、夜间血压处于勺形状态的话，临床上认为是勺形血压。但是有很多患者是处在非勺形血压、凌晨高血压状态，我们希望ARB这种药物能够使异常的非勺形血压、凌晨高血压状态转为正常的白天高，夜间低；凌晨血压不能太高，夜间负荷不能过重。同时，如果很好地抑制了凌晨血压，心血管事件的发生就会降低。ARB的长效性，平稳性保证了可以在临床上有效抑制凌晨高血压。0 [- r) l* G0 O3 Y* t 孙宁玲说，ARB几乎适用于所有高血压患者，但是ARB用于防治心肌梗死证据尚不充分，有待讨论；在糖尿病、肾病方面，ARB具有明确地位；在心血管保护以及左室肥厚的干预方面是有证据的。但是，用于凌晨伴有心衰方面，是否完全获益现在还不能确定。 她对临床上使用ARB提出了一些建议：Ⅰ、Ⅱ级高血压患者建议使用单药ARB；老年高血压患者建议使用ARB＋利尿药（复方ARB）；高危高血压患者（左心室肥厚、糖尿病、卒中高危者等）使用大剂量ARB（双倍剂量ARB）；在单药不能达标时提倡合理的联合治疗。9 M- k) J8 q& M% q: A8 X 她说，只有在充分降压的基础上才能实现较好的器官保护作用。ARB是一种新型降压药，它的非降压作用应该体现在充分降压的基础上；只有在充分降压达标的基础上才可能具有较好器官保护作用。$ [; @/ } u: I6 } v+ L: f& |: v 应用ARB需关注两方面问题( g8 k; [) q9 _, C4 F! ^ 上海瑞金医院初少莉教授探讨了ARB在高血压治疗中值得关注的两个问题：是否适于作为我国抗高血压的一线药物？在心血管疾病治疗方面能否取代ACEI？ 她提出，ARB在国际上的几个指南中均被列为一线药物；ARB作为临床一线药物降低心、脑血管事件的发生，降低死亡率，已经得到大规模临床试验证实，但是它是否可以提供靶器官保护，目前仍无证据表明在这一方面ARB优于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。而且，鉴于我国国情，ARB的价格过高；在这样一个背景之下，ARB作为一线药物是否合理? 另外，ARB在心血管中是否能够取代ACEI？这个问题，并未形成共识。 她介绍说，血管紧张素原生成血管紧张素Ⅰ，再产生血管紧张素Ⅱ，通过作用于AT1受体、AT2受体产生生物学效应。ACEI可以通过抑制血管紧张素Ⅱ的形成，降低血压，抑制血管收缩，减少钠水潴留和血管、心脏的重构；再者，ACEI减少缓激肽的失活，使激肽系统发挥作用，在心血管保护具有肯定的作用。血管紧张素Ⅱ作用于AT1受体、AT2受体途径，可使血管扩张，抑制细胞生长，促进细胞凋亡，促进NO的产生。血管紧张素Ⅱ不完全是由经典途径生成，它能够通过旁路作用于AT1受体，这可能是ARB的优势。但是，目前AT2受体的作用还有很多未知的 因素。AT2受体调节有血管扩张，抑制细胞生长，促进NO的产生，发挥心脏保护作用。ARB具有抑制AT1受体的作用，但是它可过度激活AT2，可促进细胞增殖，具有促纤维化的作用。因此，从理论上说，ARB的优势还是有争议的。( r( I0 N' c% s. E9 I t- { 再从ACEI和ARB的异同点来看。 相同点：两者都是作用于RAS系统的抑制剂，都有抑制血管紧张素Ⅱ的生物学作用。不同点是：1.ACEI作用于缓激肽，具有协同心脏保护功能；2.ARB能够克服血管紧张素Ⅱ的旁路生成，阻滞更完全，但是ARB缺乏协同作用；3.血管紧张素Ⅱ负反馈的作用，AT1受抑制后，血管紧张素Ⅱ生成增多，有一些不利的因素。 目前，人们感到疑虑的是，AT2受体的激活是否有临床应用价值？AT受体在人体血管的反应，其物种依赖性、血管类型的依赖性、对人血管影响到底如何，仍有待临床观察。人体是一个整体，用一个单一的机制是否能预测整个人体的反应？: |% b! T+ L7 r' Q+ F 从临床证据来看，临床上是否有证据证实ARB优于ACEI？据初少莉介绍，目前没有大规模临床试验证实ARB优于ACEI，尤其无直接证据证实。有几个临床试验证实ARB有一定优点，但是没有一对一、头对头的临床试验证实ARB优于ACEI。 既然ACEI和ARB各有益处，那么联合应用ACEI与ARB是否具有互补的作用？8 `/ |2 J8 D& w, G 初少莉说，联合应用ACEI与ARB理论依据是有的，既保留了ACEI的缓激肽的作用，平衡了血管紧张素Ⅱ的调控作用；ARB又克服了血管紧张素II旁路。所以从理论上证实联合应用ACEI与ARB可能会有益处，但是在临床证据上，尚无一致意见。从缬沙坦的心衰、心梗的治疗，还有坎地沙坦的心衰治疗，对心脏的研究结果不一致，而对肾脏方面的保护，证据倾向于联合治疗。目前比较一致的意见是，ARB治疗不论循证医学、还是专家意见都认为是有价值的；联合治疗对于降低蛋白尿、对延缓肾功能的恶化是有意义的。* v; V7 E( V# y# h* j7 F ARB可预防糖尿病及抗动脉硬化 心血管病的发生是一个从危险因素到死亡的事件链。武汉协和医院廖玉华教授提出，在这一过程中，ARB的治疗不应该放在心肌梗死事件之后，而更应该注重从危险因素到动脉粥样硬化和左心室肥厚过程中的靶器官保护上面。他还介绍了ARB在预防糖尿病方面的作用。他认为，现有的临床试验，无论是以安慰剂还是以活性药物为对照，均证实ARB可减少糖尿病的发生。 r# {- ?# ?6 B" r/ _) O6 R% E 他说，从流行病学的角度来看，从新发、继发糖尿病到心血管事件的发生有一个过程，大概是3～5年。这样ARB治疗后对心血管事件的影响可能要到3～5年后才会有较明显的改变。' y' o& |) b/ u" m4 Q 当患者出现胰岛素抵抗时，胰岛素水平增加，刺激血管紧张素Ⅱ分泌；反过来，血管紧张素Ⅱ分泌对胰岛素受体后信号分子产生抑制,尤其是PI3-K，它可影响葡萄糖转运载体，使血浆胰岛素水平升高，血糖不能有效降低。这说明血管紧张素Ⅱ从不同分子水平影响内在信号转导途径。 |
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寻找最佳剂量，ARB对肾脏保护将更为周全$ f" k5 N8 P" k3 {5 `# o& h. \ 广州南方医院 侯凡凡7 l6 X* Q3 Q- `3 K* [ 临床上尿蛋白排泄量是评价CKD进展的一个生物学标志，侯教授总结并分析了以尿蛋白为衡量指标的临床研究，结果显示选择最佳剂量重于选择药物，而对最佳剂量的探索给出的答案是：氯沙坦100mg 、ACE抑制剂或联用是可行的选择。 旨在比较ARB/ACE抑制剂单药治疗或二者联合用药的研究提示：ARB与ACE抑制剂的肾脏保护作用无明显差异，但哪个作用更好尚无证据。对非糖尿病CKD病人进行的研究发现氯沙坦和赖诺普利高剂量组尿蛋白排泄量最小，提示ARB和ACE抑制剂对肾脏的保护作用与剂量相关。因此确定药物减少蛋白质尿的最佳剂量比选择药物更具意义。' @, g+ B$ S6 m ARB最佳治疗剂量的研究（氯沙坦50mg/d剂量递增至100mg/d）结果显示，氯沙坦100mg/d是减少伴有高血压的1型糖尿病病人和非糖尿病CKD病人蛋白尿的最佳剂量。联合应用ARB和ACE抑制剂的临床试验荟萃分析中，一半试验显示二者联合能明显改善蛋白尿。日本的COOPERATE研究比较了氯沙坦100mg/d、群多普利3mg/d及联合用药对主要终点的影响。结果显示：联合用药组尿蛋白排泄量最低，到达硬终点（终末期肾病）的人数最少，提示ARB与ACE抑制剂联合应用可获得更大的肾脏保护作用，且与明显改善蛋白尿有关。 三面出击，力证氯沙坦卓越功效8 K( f+ {0 [+ j0 r) { 复旦大学附属华山医院 朱彤莹- }9 x! T5 G3 H% v$ Z& F 一项在华山医院进行的研究探讨了氯沙坦针对糖尿病肾病（DN）患者细胞因子TNF-α（DN患者在蛋白尿变化之前对病情进展有效的预测因子）、尿足细胞（DN患者肾功能损伤早期病情进展的一个重要指标）、氧化应激（2型DN患者机体氧化应激损伤活跃，肾脏活性氧类产生过多、清除减少）几个方面的情况。 氯沙坦对DN患者细胞因子影响的研究显示：氯沙坦使DN患者尿TNF-α明显下降，且呈剂量相关性，100mg/d疗效优于50mg/d且24h尿蛋白、TGF-β也有下降趋势。 氯沙坦对DN患者尿足细胞影响的研究显示：DN患者经氯沙坦50mg/d和100mg/d治疗4周和8周时，尿脱落足细胞均有明显下降（尿足细胞检出率、绝对计数vs对照组，P<0.01）。氯沙坦对DN患者尿足细胞脱落有保护作用；其作用机制不受系统性血压的影响。7 [9 _% S; `5 c/ L$ j: Q 氯沙坦对DN患者氧化应激的研究入选30例DN患者，结果提示：氯沙坦具有抗氧化应激作用；氯沙坦100mg/d比50mg/d的抗氧化应激作用更强，且副作用无明显增加；而氯沙坦的抗氧化应激作用可能是其降蛋白尿作用的机制之一，并可能直接参与到肾脏保护作用的机制之中。2 [- T3 S2 W h' v, z3 ]! T( j & T& N- W# O5 ~! d 强效降压，全面保护，依从性高—ARB固定复方制剂众望所归 血压的有效控制特别是收缩压的达标控制，仍然是高血压治疗中的难点与热点，而有效控制血压是高血压患者心脑肾等靶器官保护的基础。虽然各大类降压药物都能显著降低血压，但没有哪个药物可以用单药达到满意的血压控制。降压药的联合治疗正在被越来越多的专家和医生推广与使用。而以ARB（如氯沙坦）为基础的固定复方制剂因为在强效降压、进一步的靶器官保护和更好的依从性等方面的优势，成为目前高血压治疗药物选择中的重要方向。而最近发表的研究发现氯沙坦在降低尿酸方面的独特作用，提示了其在固定复方制剂中可能拥有更多的优势。4 `3 h* Y1 d# r) }& u. H 强效控制收缩压，ARB固定复方制剂地位渐重+ b6 H1 }, c& w/ p) b' I/ B 北京阜外心血管病医院 刘国仗4 b& C( N" l! L* Q O i# K 尽管高血压治疗已取得很大进步，但控制血压尤其是收缩压达标困难仍是待除之碍。更为甚者，收缩压增高与心血管事件密切相关，随着收缩压的增高，冠心病、卒中、心力衰竭、外周血管病的发生率都明显增加。面对这种局面，药物联合治疗毫无疑问地成为高血压治疗势之所归，2003年JNC 7指南已给出建议：如果血压比达标水平高20/10mmHg，初始治疗应启用两种药物联合，其中一类为噻嗪类利尿剂。 联合用药可通过干预多种升压机制使血压达标至80%以上，并减少或抵销不良反应，但多种药物应用，可能导致患者的依从性差，于是固定复方制剂从出台之始就已成为抗高血压治疗的主角。典型的固定复方制剂海捷亚由氯沙坦与噻嗪利尿剂组成，其中利尿剂能有效控制血容量，氯沙坦能控制血管收缩，降低外周阻力，从而强效控制血压。ARB和利尿剂的联合,使降压效应明显加强，有效率大幅提高。如海捷亚治疗4周时，有效率为58.6%，第8周有效率74.7%，平滑指数明显提高到1.2，达到高效平稳的血压控制。# b1 q$ X( z' b$ A" g2 p- l9 Y LIFE研究显示的氯沙坦在进一步降低脑卒中、房颤等方面的优势为选择一种更好的固定复方降压药提供了全面的理由。# [, h% h& u2 F! V4 | LIFE研究中，三分之二的患者在氯沙坦的基础上联合应用了利尿剂，氯沙坦和低剂量利尿剂对代谢的影响，使尿酸的升高明显降低，血钾的降低明显减少，纠正了利尿剂对尿酸和电解质的不利影响。耐受性方面，海捷亚几乎与安慰剂一致，并明显优于CCB、ACE抑制剂和β受体阻滞剂。此外，因为用药方便，提高了患者依从性。2 h {5 \( j8 j4 ?, W3 Y2 C 2 t2 C `7 @% K7 H9 s2 [0 n ARB防治高血压的研究和临床应用新动向. Y3 z; Q* s0 b, T( k* P5 r) f 上海瑞金医院 张维忠2 ] q1 N) G: h- J+ I! j 1996年第一个ARB类药物氯沙坦问世以来，其临床处方量保持了始终如一的增长，对早期初始治疗的高血压患者， ARB更具明显优势。为了进一步提高ARB的降压疗效，人们从多个途径开始探索，并且收获颇丰。而ARB在临床研究和发展上的方向也有了明显的趋势，即“一推广三预防”：推广固定剂量联合制剂，预防2型糖尿病、预防心房颤动，预防高血压。 2002年美国FDA对6种ARB进行的降压疗效临床荟萃分析表明，单药低剂量可使收缩压下降8.2~8.9mmHg，剂量翻倍仅使降压有效率从50%提高至55%。但使用单药低剂量与小剂量利尿剂联合治疗，却可令降压幅度大幅提高（有效率达70%），提示ARB与利尿剂联合应用有疗效上的协同作用。对于不同的病人群，如在高血压合并糖尿病、冠心病或肾脏损害等特定人群中，应该探索最佳联合用药方案。ARB药物无疑在上述几个人群的治疗中有着独特的优势，为更佳的固定剂量联合制剂提供的基础。2 b H# N( X* e/ H, N" C% ` 与处方两种药物相比，固定复方制剂患者的依从性更好（服用两个药物固定合剂要比分别服用同样两个药物提高20%左右的患者依从性），而服药依从性在高血压控制策略中是非常重要的一个环节，没有合适的依从性，无从谈起血压控制率。; `! u: R! y6 D 6 L0 p+ R' o, }0 L& | 降低血尿酸，氯沙坦固定复方制剂与众不同" w E& N/ z) C7 P 北京阜外心血管病医院 党爱民 高血压与血清尿酸水平密切相关, Olivetti心脏研究和Kaiser Permanent Multiphasic Health Checkup 研究提示血清尿酸每增加1mg/dl，高血压发生危险则增加23%。而氯沙坦领先于其他ARB的优势之一在于促进血尿酸排泄。LIFE研究显示，阿替洛尔组血清尿酸自基线的升高明显高于氯沙坦组,且这一差异不能用肾功能的差异来解释，因为两组的血清肌酐水平无差异。 高尿酸血症与原发性高血压密切相关，但此前常用的六类抗高血压药物中尚无一种对尿酸代谢具有有益的作用，氯沙坦具有促进尿酸排泄的作用，但尚无严格的临床试验验证其对血尿酸水平的影响，为此中国医学科学院阜外心血管病医院尿酸研究协作组进行了氯沙坦对原发性高血压伴高尿酸血症患者的干预研究，该研究为一随机、双盲双模拟、平行对照试验，以伊贝沙坦为活性对照药，结果发现氯沙坦与伊贝沙坦二者降压疗效相似，对血脂、糖水平无不良影响，但氯沙坦能有效降低轻、中度原发性高血压伴高尿酸血症患者的血尿酸水平(对照基线，P<0.0001)，而伊贝沙坦无此作用（4周和8周时，组间血尿酸水平对比P<0.0001）。 氯沙坦具有减弱血尿酸增加的这一效应抵消了利尿剂降压的不利效应，因此，氯沙坦加小剂量利尿剂的固定复方制剂在强效降压的同时，不会增高血尿酸而进一步使心血管获益，尤其对伴高尿酸血症的轻、中度原发性高血压患者，氯沙坦是最理想的降压药物。. n; f$ [' N# D( V. v 会议期间，三月的羊城细雨绵绵。但此次AIIA论坛，用医者的热诚，举办者的真心，携带最新的高血压治疗进展为高血压患者拔开浓云，带来更多更好的信息。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类药物概述 1 b4 s i9 ~% k' h6 T ( F/ Y4 v9 D* F! K 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） （一） 分类及作用特点：血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）在高血压、动脉硬化、心脏肥大、心力衰竭、糖尿病肾病等的发生、发展中起主要作用。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI)部分阻断ATⅡ的形成，对上述的心、肾疾病产生了显著的治疗效应，但一部分人由于干咳等副作用难以耐受，从而研制出阻断ATⅡ效应的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡRA）。4 q, ~* |5 t" C" m; A+ c# y 目前已知ATⅡ的受体亚型有4个即ATⅡ1、ATⅡ2、ATⅡ3、和ATⅡ4，简称AT1、AT2、AT3、AT4，但目前对AT3、AT4的研究较少。AT1主要分布于人体的血管、心脏、肾脏、脑、肺及肾上腺，其作用包括：平滑肌收缩，醛固酮、儿茶酚胺、精胺酸加压素释放，调节体液量，促进细胞增殖。AT2主要分布于人的胚胎组织，部分分布于脑和肾上腺髓质，AT2的作用则恰恰相反，调节组织生长，促进分化，使血管扩张。现有的 ATⅡ受体拮抗剂都是 选择性AT1受体亚型拮抗剂（ATRA1），其AT1：AT2的作用比值在1000倍以上。: i, H1 ~1 N* R( b ATⅡRA可分为三类： （1）二苯四咪唑类：以Losartan（洛沙坦，氯沙坦，商品名科素亚，MSD生产）为代表，还有Candesartan,Irbesartan等；+ v# s7 q' T- W) I8 q （2）非二苯四咪唑类：以 Arbesartan为代表，还有B1AR—2771等；% C8 D7 ^) t6 E' C( E （3）非杂环类：以Valsartan（缬沙坦，商品名代文Norvatis生产）。目前已有临床应用报告的ATⅡRA有12之多，其中应用最多的是氯沙坦，其次是缬沙坦，两药的不同在于后者不是前体药可用于肝功能不全的病人。 9 k# B" E- O1 c# B （二）对高血压病的疗效：氯沙坦50mg～100mg/d与缬沙坦80mg～160mg/d对轻中度高血压的降压幅度等同于B受体阻滞剂、氯噻嗪、钙拮抗剂（控释硝苯地平及氨氯地平）、ACEI如依那普利。氯沙坦与缬沙坦降压效果比较也相似。对心力衰竭，保护肾功能、延缓肾病进展，逆转左室肥厚，抗血管重塑等都与ACEI相似或是更强，而无明显ACEI副作用。 （三）AT1RA副作用：有轻微头痛、头晕4%，干咳与安慰剂相仿3%，比ACEI显著减少。头痛及水肿比钙拮抗剂少，偶有高血钾。 （四）适应证： 1、轻、中度高血压病，因ACEI副作用而不能耐受者。 2、高血压合并左室肥厚、冠心病、心力衰竭高血压合并肾脏病变，尿蛋白24小时大于1克 高血压合并糖尿病或糖耐量减低及有胰岛素抵抗者高血压合并动脉粥样硬化，血脂异常高血压合并支气管肺疾患。5 q# l: L# L5 Z* |3 J （五）禁忌症：妊娠合并高血压，有致畸及胎儿致病危险高血压合并高钾血症或严重肾功能衰竭，血肌酐大于265.2umol/L，肾小球滤过率进行性下降。 |
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从形态学上看，使用ARB后，B细胞阳性增加，非B细胞阳性相对减少，说明ARB对胰岛组织有较好的保护作用。血管紧张素Ⅱ导致胰岛细胞损伤，而ARB通过抑制血管紧张素Ⅱ，具有组织保护作用，保护胰岛素的自然分泌。从临床上看，ARB类药物缬沙坦可以改善胰岛素抵抗，改善效果达1倍以上。 在抗动脉硬化方面，廖玉华介绍说，血管紧张素Ⅱ可抑制I-κBα的表达，减少炎症介质的产生。同时，血管紧张素Ⅱ激活NF-κB，使其磷酸化，从而降解I-κB成为P50和P65，P50和P65游离进入细胞核内启动各种促炎症因子的分泌。这些炎症因子包括VCAM-1、MCP-1、TNF-α、IL-1、IL-4、M-CSF、iNOS等。在动物实验中，血管紧张素Ⅱ明显增加动脉的内膜/中膜比值。可见血管紧张素Ⅱ在促动脉硬化中发挥重要的作用。 在动物实验中，小剂量ARB抗动脉硬化作用有限，单用小剂量他汀类药物作用也有限，但是如果使用小剂量ARB加小剂量他汀类药物，可以预防动脉粥样硬化；小剂量ARB加大剂量他汀类药物也有同样的效果；使用大剂量ARB加小剂量他汀类药物，可以使动脉硬化程度减低；使用大剂量ARB药物，也有同样作用。3 W9 `0 [- b& H$ d( z1 ^6 W5 ? 他总结说，缬沙坦具有预防糖尿病的作用，其主要机制是降低胰岛素抵抗，干预位于胰岛素受体后的效应；血管紧张素Ⅱ通过NF-κB调节炎症介质，促进动脉硬化形成，ARB通过阻止血管紧张素Ⅱ介导的炎症和氧化应激作用，干扰动脉硬化形成。) `8 R) e% z% n4 F# [2 ? 他认为，预防糖尿病和抗动脉硬化是ARB抗高血压治疗的新的视点，值得进一步研究。9 ]# c* g1 ^% B ARB与ACEI作用各有侧重% w% R. O& K7 o& h4 U9 ?, @4 }9 ]) S ——专家认为用ARB代替ACEI尚言之过早 上面初少莉教授等人谈到的ARB和ACEI的作用比较，引起与会者的广泛关注和热烈讨论。在随后进行的大会讨论阶段，大家围绕这一议题纷纷发表自己的意见。 ■ARB优于ACEI难让人信服 李勇（上海华山医院）：前面几位教授提到了ARB在高血压、心血管保护的益处。认为它具有抗动脉硬化和预防糖尿病的作用，实际上，ACEI也有这些益处，某些试验显示作用更强。阻滞缓激肽系统，ARB和ACEI的效果相似，两者都是降低了血管紧张素Ⅱ的致病作用，在器官保护方面各有千秋。 华琦（北京宣武医院）：以前所有的相关指南都指出：ARB适用于ACEI不能耐受的患者。那么ARB是否有优于A鄄CEI的地方呢？2003年美国糖尿病指南建议：1型糖尿病主张合用ACEI，对于2型糖尿病，不论是否合并有高血压，主张使用ARB。大家因此都很困惑，为什么没有提到ACEI，为什么没有高血压也要应用ARB？它的背景就是，ARB的肾脏保护大型临床试验比较多一些，ACEI缺少一些这样的大规模临床试验；这样，大家有没有必要作一个临床试验，头对头的研究肾脏保护作用？第二点，ARB在心衰、心梗后存活试验，像OPTIMAAL研究、ELITEⅡ研究都是阴性的结果，以及在Val-HeFT研究，提示ARB与ACEI合用或者与β阻滞剂合用，结果是弱阳性的,稍微有利于ARB。 美国心脏学学会（AHA）2003年会中指出，ARB类药物缬沙坦适用于心衰治疗中ACEI不能耐受的患者，并写进美国FDA的适应证；今年8月4日，FDA认为ARB不仅用于心衰患者ACEI不能耐受的患者，也适用于所有心衰的患者，今后ARB的应用可能越来越广泛。: S* i5 n* ]- ~ ■定位不同 各有适用对象 孙宁玲：各类降压药物都不能达到单药有效100％的作用，一般只有30％～50%的有效性，并且每一种药物都有不同的作用机制，也就有不同的定位。在RAS激活的患者中，完全可以使用ACEI或ARB。ARB在高血压病的治疗中有它的作用，因为ACEI进入市场比较早，现在地位比较明确；而ARB最近才推出，临床证据不足。另外，随着ARB的上市，有的ARB也不一定很贵，有可能比有些钙通道阻滞剂（CCB）或ACEI药物还便宜。" n7 i8 n0 r! a7 k+ S9 @ 关于ARB是否可以替代ACEI的问题，我认为不应该要求替代，而是要准确定位；针对不同的机制，不同的患者使用不同的药物；比如糖尿病、肾病就可以使用ARB。ARB对于糖尿病、肾脏患者的作用是肯定的。心肌梗死患者可根据指南使用。但是在临床上指南不等于临床模式，临床个体不同，要结合不同的机制，用药根据临床具体情况。" c. L8 r+ l$ c- ]* f4 s- \ Y ARB在临床上可提供器官保护作用，这在糖尿病患者中已经得到证实。对于心衰，已有3个临床试验有了结论，比如CHARM研究在一定程度上证实了使用ARB治疗心衰的可能性；对于肾病患者至少有头对头的研究证实了ARB的器官保护作用。. t/ e7 Q0 |- O) k: R4 N4 b; x 不同器官的组织结构和病变机制不同。肾脏是以管腔结构为主体、主要是血液动力学的改变；而心脏是以心肌细胞为主体，心肌细胞改变表现为代偿、增殖、反应、坏死、凋亡。所以ARB在不同的器官，其保护作用是不同的。 ARB降压达标需要联合其他用药才能充分体现。比如联合CCB或者利尿剂，应根据不同的情况选择用药。) S! q" `% k0 T6 x" i 另外，ARB作用与抑制胰岛素受体后的反应有关，现在有人提出，糖代谢异常的过程，有可能是激动PPARγ的结果，胰岛素抵抗有PPARγ上调。那么，如何看待PPARγ的作用？它们与胰岛素受体后的效应又是什么关系呢？ ■要加强基础和临床结合) r- E8 C& i7 B3 [# z' E. A 廖玉华：这两个反应都有人在研究，应该有联系。整个人体之间，是一个复杂的网络，不能孤立地看待一个分子，也不是一个简单的实验就能说得很清楚，因为这种机制，或是那种机制都可以调节人体的反应。胰岛素抵抗目前主要被认为是与胰岛素受体后的分子转导通路有关。包括胰岛素本身具有基因多态性，其基因多态性的异常与高血压相关。1 d& ~2 Z# Z4 s" h+ K& W6 e+ y PPARγ机制和胰岛素后受体机制都是分子的信号作用，实验研究中，把几个系统的关系搞清楚非常重要。要怎么解释，怎么样才能达到治疗效应；如果它们一系列作用是同样的，那么究竟是独立发挥，还是各有关联？这就要看AT1受体与PPARγ有什么关联。 炎症系统与神经、内分泌、免疫系统之间，有一个很复杂的调节网络，互相影响，RAS拮抗剂时可以使这些因素都降低。现在已知NF-κB、SMART信号分子（促进纤维蛋白合成，促进纤维化），其他细胞因子在炎症的产生都有很复杂的作用。如果这些机制都清楚了，临床上不好解释的问题可能就清楚了。要把基础与临床结合起来，结合起来看待临床试验。就跟我们以前无法用基础的结果在临床上找到答案一样；我们不能用临床试验解释临床试验。3 L$ b" O% [8 {- ` ~ 林金秀（福建医科大学一附院）：最近，一个回顾10年来各种高血压的研究，不外是治疗药物+安慰剂的对照研究或是头对头研究。最主要的结论：高血压是心脑血管最重要的危险因素，降低高血压是硬道理。头对头研究的结论是，降压作用与非降压作用之中，降压作用是主要的。所以目前的工作不是讨论哪一个降压药物更重要，而是把研究实施到临床实践中去。未来的研究方向应该是治疗方案的对比。头对头的对比实际上是治疗方案与治疗方案的对比，譬如VALUE研究不是单纯对比缬沙坦与氨氯地平的作用，而是研究在应用缬沙坦或氨氯地平的基础上，是否需要增加其他药物。以后的研究可能是降压方案的对比。另一个是降压药加二甲双胍进行联合治疗，这就是降压药大规模综合分析可以得到的启示。0 A$ G; f; D) y2 k ARB与ACEI为什么没有想像中的好？有人重新提出，其中可能有醛固酮逃逸现象的因素。即ACEI、ARB治疗一段时间醛固酮下降后又会升高。醛固酮逃逸产生一系列的毒性作用：低钾、低镁导致心律失常、心肌纤维化、心脏功能不全影响药物本身的降压效果；醛固酮引起血管还原性增加，血容量增加，钠水潴留，血管内皮功能降低。 最近有人提出ARB、ACEI加醛固酮拮抗剂，具有很好的降压效果，可以逆转左室肥厚、降低蛋白尿，改善血管，起到一个相加的作用。ARB、ACEI加利尿剂或CCB是很好的组合，但是ARB、ACEI加CCB可能费用太高，加用利尿剂可能会引起醛固酮升高，因此，加上醛固酮拮抗剂，可能会有很好的作用。 武阳丰（北京阜外心血管病医院）：因为我经常到基层，我们国家的国情———1.6亿高血压患者，都用ARB是不可能的，因此利尿剂至少在我国还是有它的应用地位的。正确定位，及指导临床医生使用，介绍相关知识到基层，对于解决我国高血压问题也是非常有意义的。9 ^' x) h8 u. l& f5 A 再一个问题是如何透彻解读各种指南与试验，绝不能只看结果，只讲结果，不讲背景、方法、结果、缺陷；以后如果有机会把有影响的试验很仔细的讨论一下，从方法学、临床、基础，从好处和缺点两方面请各方面专家结合研究背景专门评价；从循证医学的角度、方法，认真看待自身的不足。这样对于提高我们的研究水平、研究意识会很有帮助。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究进展4 L1 M: a( n g% b7 d 近年来，一系列大规模临床试验表明，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在治疗高血压、充血性心力衰竭以及某些肾脏疾病方面取得了成功［1］。但由于ACEI所催化的反应底物不专一，故在临床使用时不可避免地伴有一些不良反应，另因机体还存在肾素-血管紧张素非经典途径，ACEI不能抑制非经典途径的酶系，故不能完全阻断血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)的产生。AngⅡ受体拮抗剂的问世被认为是九十年代心血管药物治疗的一个里程碑，即在受体水平拮抗循环中和局部组织中的AngⅡ，对保护靶器官(心血管、肾脏、脑血管)起决定作用，本文将介绍这类药物的临床药理研究学及其临床初步应用情况。 1 AngⅡ受体及其拮抗剂的作用机制 肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压调节过程中起着极其重要的作用，它通过经典途径与非经典途径产生终产物AngⅡ［1］。AngⅡ与AngⅡ受体特异性结合后产生一系列生理效应。经放射性配基结合法测定，AngⅡ受体至少有两种膜受体，即AT1和AT2［2］，其中血管收缩、细胞生长及刺激醛固酮产生是通过与G蛋白偶联的AT1受体刺激转导的［3］。AT2受体的转导和功能尚不清楚，据认为可能与胚胎发育过程中细胞增殖和分化有关［4］。同时表明［4］，AT2受体亚型在成人组织有相似的调节功能，特别是在损伤组织如血管/心肌肥厚或梗塞后可以见到。因此，有人推测［5］，AT1和AT2受体亚型对血管收缩和细胞增殖共同产生平衡作用。 由于AngⅡ是RAS中维持和升高血压的关键因子，AT1受体是AngⅡ产生心血管作用的靶位，选择性阻断AT1受体可使RAS达到充分抑制。另外，在AT1被抑制过程中，AT2受体仍暴露给AngⅡ作用。如果AT2受体亚型调节AngⅡ的抗增殖/保护作用的话，那么在抑制RAS方面无疑明显优于其它药物(如ACEI)［1］。因此开发具有特异选择性的AT1受体拮抗剂是治疗高血压的一个重要进展。 近年来所开发的洛沙坦(Losartan)、缬沙坦(Valsartan)为非肽类的特异性、竞争性的AT1受体拮抗剂，它们通过与AT1受体跨膜区内的氨基酸相互作用，并占据其螺旋状空间而阻止AngⅡ与AT1受体的结合［6］，其对AT1受体具有高度选择性，且不显示其内在活性［6］，故可阻断所有已知的与高血压和心血管并发症有关的AngⅡ作用。 2 受体拮抗剂的药代动力学 2.1 洛沙坦［7，8］ 本品口服吸收完全，生物利用度约为33%，不受食物影响，在肝脏经药酶代谢有首过效应，其中14%转变为活性更强的代谢物EXP3174。洛沙坦在1小时血药浓度达到峰值，其活性代谢物EXP3174在3～4小时后达峰值，其t1/2分别为2.2小时和6.7小时，无论单次或连续给药，EXP3174的血药浓度均较洛沙坦高，与抗高血压效应的相关性也更高，所以药理学效应是洛沙坦和EXP3174的共同作用。洛沙坦及其活性代谢物均由尿和胆汁排出。 2.2 缬沙坦［9，10，11］ 本品口服吸收迅速，约2小时达血药浓度峰值，24小时后仍可测到血药浓度，生物利用度为23%，其消除半衰期为6小时。缬沙坦经胆汁和肾脏排泄分别占70%和30%。本品蛋白结合率91～94%，健康人服用本品连续8天，与第一天相比无明显蓄积现象。0 l( B |! a! R# L9 h 3 治疗高血压的临床研究 AT1受体拮抗剂对原发性高血压的疗效与ACEI大致相仿。每日给病人50mg洛沙坦治疗，6周达最大降压效应，可使50%轻中度高血压病人血压降至正常，平均降压幅度为13/10mmHg［12］，合用利尿药可增强其降压作用［13］。缬沙坦的临床有效剂量为每日1次80mg，治疗开始后4周内达到最大降压效应，用药8周其平均降压幅度为12.4/9.5mmHg，降压效果与依那普利无显著差异［14］。( n9 U# k4 O; _* s3 h: {) y 与ACEI相比，AngⅡ受体拮抗剂的降压效应显得更渐进性［15］，因而减少了首剂低血压的发生。和ACEI一样，AngⅡ受体拮抗剂能显著降低动脉血压而不伴有心动过速［1，2］，由于AT1受体拮抗剂作用的专一性强，不干扰缓激肽系统，故不引起咳嗽和血管性水肿［1］，这尤其适用于ACEI治疗高血压伴有咳嗽及血管性水肿的病人。8 K) H) D/ C; W& L. H6 v" ~ 4 AT1受体拮抗剂的安全性和耐受性 AngⅡ受体拮抗剂还缺乏长期观察资料。根据已有资料［14，15，16］，在临床对照试验中，洛沙坦和缬沙坦不良反应的发生率与安慰剂组相似，与ACEI、钙拮抗剂和β受体阻滞剂比较，具有良好的耐受性。洛沙坦最常见的是头晕，多见于血容量极度减少和有严重心力衰竭的病人。缬沙坦最常见的是头痛。不良反应的发生率似乎与剂量、年龄、性别和种族无关。另因AT2型受体在胎儿中分布丰富，因此使用AngⅡ受体拮抗剂可能会影响胎儿发育，故该类药物不宜用于孕妇或可能怀孕的育龄妇女［1］。 5 受体拮抗剂的应用前景7 H4 [7 w h y |& d 5.1 左室肥厚(LVH) LVH是心血管疾病的独立危险因素，因此逆转LVH是降压治疗的重要目的。AngⅡ通过直接作用于心肌和增强交感神经活性而促进LVH。AngⅡ受体拮抗剂对心血管结构的益处动物实验研究已经报道，该制剂逆转LVH与心房肽(NAP)正常心肌表现型的恢复(心肌细胞肥厚的一种标志)有关［17］。而另一种AT1受体拮抗剂FK739能明显降低心肌胶原纤维含量，其作用大于依那普利。类似作用在人类仍未见到，虽然短期研究发现Losartan对轻中型高血压左室重量有益［18］，但长期研究结果迄今不清［19］。关于预后实验的结果，如Losartan对终点事件降低的干预研究(LIFE试验)将对高血压左室肥厚病人的患病及死亡率监测后以回答是否AngⅡ受体拮抗剂优于其它药物［20］。 5.2 充血性心力衰竭 抑制RAS特别是AngⅡ对心脏的作用，是治疗心衰的重要目的。通过对心衰病人的研究后发现，AT1受体拮抗剂与ACEI有相同的血流动力学效应，即降低后负荷，增加心输出量［1，15］。在老年心衰病人，与Captopril相比，Losartan死亡率更低且耐受性更好［21］。目前一项更大规模的Losartan与captopril对心衰患病及死亡率监测的实验(ELITEⅡ)正在进行。; o, q/ _- N G7 l, P+ X9 A$ k 5.3 肾脏疾病 肾功能的JT渐进性恶化过程，可能主要与RAS有关，即AngⅡ对肾脏血流动力学及对肾小球作用的影响［7］。AT1受体拮抗剂对高血压合并Ⅱ型糖尿病或肾功能损害的病人，有保护肾功和降低微球蛋白的作用［1，22］，并能促进尿酸、尿钠的排泄，表明有扩张出球小动脉和肾保护的优点。目前一些大规模前瞻性研究拟对AT1受体拮抗剂对糖尿病和其它肾病的作用作出评估。 Y' r7 s/ a: E0 p! g# ~ Losartan和Valsartan为新型的特异性和竞争性的非肽类AngⅡ的Ⅰ型(AT1)受体拮抗剂，与ACEI不同，该类药物不抑制缓激肽的降解，不引起刺激性咳嗽和血管性水肿，而且阻断AngⅡ受体的作用比ACEI更强。Losartan和Valsartan治疗高血压的疗效与目前一线降压药 |
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物相同，但不良反应低，耐受性好，是一种很有前途的心血管药物，初步临床试验的结果表明：Losartan能降低心衰病人的死亡率，似更优于ACEI类药物。7 Z4 f K+ F x; Y) D! M8 第四届AⅡA论坛报道——ARB带给高血压患者全新的“LIFE” 2006年3月25~26日，中国第四届AⅡA论坛在广州举行。 AⅡA论坛自2003年创办以来，每年举办一次。论坛旨在探讨新一类抗高血压药物血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB），特别是其代表药物氯沙坦的最新研究进展、临床应用等热门话题，为中国医生提供一个跨学科学术交流的平台，为进一步了解和正确使用ARB做出贡献。# K& l) a+ [! v! s0 [' T 300多名来自全国各地（包括澳门）的心内、肾脏、内分泌、老年等科室的专家和医生参加了此次论坛。大会由朱鼎良教授、刘伊丽教授、王海燕教授、张维忠教授主持，蔡绳教授、李广镰教授、钱家麒教授、余学清教授、吴平生教授、陆惠华教授、徐玉兰教授，刘伊丽教授担任四个分会场主持。范维琥教授、李勇教授、刘国仗教授、张维忠教授、曾正陪教授、侯凡凡教授等作了大会主题报告，欧洲著名高血压专家、英国高血压学会主席Bryan Williams教授专程出席了会议并作了精彩发言。多位教授与专家做了分会场专题报告。* d8 X" N- Q, D" E* m6 W/ S8 V/ R9 `5 y 此次报道将和您一起分享ARB类药物临床研究及应用的最新进展。 降压＋降卒中风险，氯沙坦二者兼顾 0 Z G8 E# O! r" I2 X 中国是脑卒中高发国家，发病率高于许多其他国家，也远高于本国的心梗发病率。而脑卒中的最重要危险因素正是高血压。这不仅是多个学科专家与医生的共识，还写进了最新版的“中国高血压防治指南”。严格控制血压可以降低脑卒中及其心血管相关的中间终点的风险。新的研究证据表明和越来越多专家认为，除了严格控制血压，还应该重视有效降压外对脑卒中以及相关风险的进一步控制，以获得更为优化的药物治疗方案。 作为新一类抗高血压ARB类药物的代表，氯沙坦提供给高血压患者的不仅仅是有效控制血压，更重要的是对脑卒中风险的进一步降低（与活性降压药对照）。国内外一系列最新临床研究结果都支持了氯沙坦独特的作用机制，提示氯沙坦降低心血管风险事件，通过作用于大血管、小血管并抑制血栓形成等多种途径降低脑卒中风险。0 J+ q3 [& `. H) h* @. }& L7 a ARB与脑卒中的一级预防 复旦大学附属华山医院 范维琥6 k5 f* n' f% r7 _ 中国为脑卒中高发国家，脑血管疾病是中国人口总死亡第二位原因。临床试验显示，中国脑卒中发生率远高于心梗（Syst-China 8.7倍）。而脑卒中的最重要危险因素正是高血压。PRC-USA 合作前瞻性研究显示，脑卒中的众多心血管危险因素中，高血压高居榜首［相对危险（RR）5.28 ，人群归因危险度百分比(PAR) 41.7%］。UKPDS研究结果显示预防脑卒中严格控制血压远比严格控制血糖更有效(相对危险分别下降44%和5%，P<0.05)。$ M: ?- f. M* ?& D k" E LIFE试验是为数不多的关于高危高血压患者脑卒中一级预防的大规模、活性药物头对头比较的临床试验，研究中基于ARB类药物氯沙坦的治疗组和基于β受体阻滞剂阿替洛尔的治疗组在降压效果上无统计学的差异，但终点事件上，氯沙坦比阿替洛尔更显著减少致死性和非致死性脑卒中（RR24.9%，P=0.001）。无论是主体研究还是各亚组分析，氯沙坦均能使脑卒中的危险降低（分别为主体研究25%，糖尿病22%，无血管病亚组34%，ISH亚组40%，基线伴有房颤患者45%）。近期关于“老药”和“新药”的众多对比研究中，对于降低脑卒中危险，仅有以氯沙坦为主的LIFE研究在统计学上达到了显著性差异（P=0.021）。 6 X4 F8 k( `/ h9 V ARB对高血压患者的保护，由“心”开始 复旦大学附属华山医院 李勇2 o1 M5 k! P: S6 B# q0 G/ M" l4 { 高血压是导致左室肥厚重要的基本原因，而左室肥厚与各种心脑事件显著相关，是脑卒中发生的独立预测因子。对高血压早期干预延缓左室肥厚发生可进一步降低心脑血管事件的发生。 医学研究发现，随着血管紧张素Ⅱ的增加，血管收缩阻力增高，导致血压增高，心肌细胞肥厚、间质纤维化及基质蛋白沉积，从而引起心脏间质纤维化，促进左室肥厚发生和发展。而ARB作为阻断或减少这一不利因素的有效药物，是否能带来心脑血管的保护引起了医学界的关注。 2004年开始，ASCC （ARB科学与临床协作组）在合并左室肥厚的中国高血压患者中进行了一个氯沙坦100mg和50mg的对比临床研究。随访6个月时，在血压控制良好的同时，超声心动图显示两组的左室重量指数均下降,而氯沙坦100mg组下降趋势更为显著（从150g/m2降至135.15g/m2和131.67g/m2），在LIFE亚组研究中，在降压幅度相似的情况下，超声心动图结果氯沙坦对左室肥厚的逆转也有与整体相似的幅度，氯沙坦100mg治疗能获得一个更大的左室重量指数的降低趋势。 最新研究显示的对氯沙坦降低脑卒中机制的解释 英国莱切斯特大学医学院 Bryan Williams LIFE研究中，与阿替洛尔组相比，氯沙坦使脑卒中危险进一步下降明显。在应用药物治疗仍发生脑卒中的患者中，氯沙坦组比阿替洛尔组病情更轻。新发表的LIFE亚组研究和近期其他研究带给我们关于氯沙坦减少高血压患者脑卒中发生机制非常有益的启示。 强效降压，患者获益的保证 LIFE研究入选9193例平均67岁的原发性高血压患者，研究中氯沙坦显示出良好的降压作用（研究结束时平均血压下降了31/17mmHg），患者心血管死亡、卒中和心肌梗死发生的综合危险性也得到显著降低。而氯沙坦加利尿剂的联合治疗降压效果尤为突出，Critchley进行的随机化、对照双盲试验研究中，氯沙坦加小剂量利尿剂治疗一周收缩压就降低了16mmHg，12周时收缩压和舒张压分别降低了21.5mmHg和12.6mmHg。1 q9 e# A8 l# B* M; X 多途径作用，保护更加慎密9 @2 a) h! p) {) I$ E' H 在LIFE研究中，二组血压降低没有差异，随后进行的为期1年的一项研究发现，组间24小时动态血压也不存在差异。氯沙坦组与阿替洛尔组对脑卒中预防的差异不能单纯用血压降低或动态血压差异来解释。氯沙坦预防脑卒中是通过多种机制（心脏、大血管、小血管保护等）而得到的。1 @* q6 p1 t0 l- r# r 不论从心电图标准还是超声心动图标准，氯沙坦较阿替洛尔更显著地逆转了左室肥厚。LIFE-Echo研究进一步证实，随着氯沙坦治疗时间的延长，左室肥厚的患者数逐渐减少，相应地脑卒中相对危险下降了42%。Roman教授曾经分析过：随着左室重量指数的增加，颈动脉硬化发病率也逐渐增加。左室肥厚与脑卒中风险相关，有效控制左室肥厚可以减少心血管事件的发生；氯沙坦降压治疗逆转左室肥厚，对总死亡率也会产生显著影响。这是LIFE研究中最重要的亮点之一。 在Fogari等人在2006年刚发表的研究中，纳入了250名至少有2次房颤史并服用胺碘酮的患者，分别用氯沙坦和氨氯地平逐渐加量治疗，随访12个月，结果显示血压控制水平相同的情况下，氯沙坦组抑制了大部分房颤的复发并呈剂量相关性，而氨氯地平组未见房颤的明显改善，剂量间也未见明显差异。这进一步验证了LIFE研究的结果。LIFE亚组分析显示，与阿替洛尔相比，氯沙坦可进一步减少新发房颤30%；合并房颤的患者中氯沙坦则进一步减少心血管事件达45%。# q: w' s5 Q7 S! j 2005年发表的一个LIFE亚组研究中，氯沙坦比阿替洛尔更显著地减少了颈动脉中层内膜面积和脑钠肽（rNT-ProBNP） 的释放(阿替洛尔增加脑钠肽的释放)，提示氯沙坦可以抑制大血管重构。2001年加拿大的一项研究中，用中层厚度和管腔比值作为反映小血管病变的一个指标，经氯沙坦降压治疗后，此比值明显下降；阿替洛尔治疗未见下降。因此氯沙坦减少脑动脉血管重构是其减少脑卒中发生的重要机制之一。0 G# D% p, H) P 近期研究表明氯沙坦的代谢产物E3179有抗血小板凝聚作用（《circulation》）。0 r5 B/ L/ i: d& _5 ` 氯沙坦通过以上多种病理生理机制发挥作用，抑制了血栓形成，减少了缺血性卒中的发生，从而为高血压患者提供了更好的心血管保护。 U# ~! i# r6 s% Y7 r 0 U6 a! z0 ]/ G7 f% B 中间终点蛋白尿佐证， ARB对肾病/糖尿病优势独特+ E: q, G. o3 ~' W7 S 7 V! E5 t% l M; B( i% \2 ^ 虽然在理论上讲，Scr ≥3mg/dl患者用药后可能发生急性肾功能减退和高血钾，应用肾素-血管紧张素-醛固酮阻断药物（RASI）可能不会得到理想结果，但缺乏A级循证医学证据（出于安全性的考虑,早期大样本RCT研究未将这部分患者纳入）。鉴于RAS系统在肾病进展中的重要作用，RASI仍无可争议地成为高血压合并肾病患者的首要选择。新近发表的澳大利亚临床研究和中国临床研究（ESBARI试验）为这一选择增加了循证医学的砝码：1、RASI可能延缓晚期（第4期）慢性肾脏病（CKD）发展至终末期肾衰竭的危险；2、RASI的肾保护作用不完全依赖于其降压作用；3、RASI用于晚期肾功能不全患者可能是安全的，不良事件率与对照组相仿。 y7 a% z% U' y% G 面对RASI的的二种药物——ARB和ACEI药物，临床使用经验进一步促使医患在现实中做出了再选择：ARB的耐受性好，安全性更高，高钾血症的发生率显著低于ACEI。而ARB使肾病患者获益的机制与减少蛋白尿有关。而RENNAL和LIFE为代表的研究对于ARB卓著的肾脏保护作用，以及CKD的心脏保护作用提供了有力的证据，并且凭借优良的依从性，ARB药物在大剂量或足量治疗中优势更为明显。 作为慢性肾衰进展的独立危险因素，蛋白尿是糖尿病和非糖尿病病人心血管并发症的重要预示因素，也是高血压治疗的一个重要中间终点。在临床研究中ARB和ACE抑制剂的联合治疗明显改善了蛋白尿，但ACE抑制剂可能增加高钾血症发生率为联合用药的疗效提出了仍待解决的问题。; ^$ A* Y* V0 P / r% p5 ?; ^) h. R7 l. s 抑制RAAS，糖尿病患者获益无虑 北京协和医院 曾正陪 RAAS通过多种机制产生胰岛素抵抗，最终增加了糖尿病的发生风险。此外，糖尿病时局部组织内RAS的激活和AT1受体对血管紧张素Ⅱ的高敏感可能独立于系统RAS，而组织内RAS的激活对2型糖尿病大血管和微血管并发症有重要作用。因此抑制RAAS可以减少胰岛素抵抗和糖尿病的发生。 1999年以来的的临床试验均显示，RASI——ARB与ACE抑制剂能明显降低新发糖尿病的危险。以ARB药物氯沙坦为主的LIFE研究中，氯沙坦较阿替洛尔进一步减少新发糖尿病25%，是迄今为止大规模临床试验中高血压患者抗高血压治疗后糖尿病发生风险降低最大的试验记录。而ARB有效预防2型糖尿病的机制在于：1、增加骨骼肌和胰腺组织的血流，促进胰岛素信号（IR-IRS-PI3K）传导,增加胰岛素敏感性，提高氧化应激、交感神经敏感、增加脂肪合成；2、激活过氧化物酶增殖活化受体（PPARγ），促进机体对葡萄糖的摄取。最终逆转代谢综合征，预防2型糖尿病的发展。' h% u1 m2 v' _5 l2 R* m) Y |
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