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痴梦潇湘

木虫 (著名写手)

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[交流] I型糖尿病预防在坎坷中前行已有5人参与

糖尿病杂志近期两篇关于teplizumab的论文（Diabetes. 2013. Doi: 10.2337/db13-0345; Diabetes. 2013. Doi: 10.2337/db13-0236.）引起了我的注意。第一篇是56例患者治疗2年的II期临床试验结果：teplizumab组C肽下降量为0.28 nmol/L，对照组C肽下降量为0.46 nmol/L，teplizumab显著延缓胰岛功能丧失（p=0.002）。第二篇是516例患者治疗2年的III期临床试验结果，以HbA1c <6.5%、胰岛素补充量<0.5 U/kg/day作为主要临床终点，以HbA1c <7.0%、胰岛素补充量<0.25 U/kg/day作为次要临床终点，teplizumab达到次要临床终点（5.3% vs 1.0%）但未达到主要临床终点（8.2% vs 9.2%）。

在发现T细胞攻击胰岛β细胞导致I型糖尿病后，人们很自然地想到通过阻止这一病理过程，从而预防I型糖尿病。一种方法是通过anti-CD3单抗（如teplizumab、otelixizumab），直接抑制攻击胰岛的T细胞；另一种方法是通过疫苗（如TOL-3021），诱导免疫耐受，使T细胞不再把胰岛作为攻击对象。

anti-CD3单抗的研发很是坎坷，礼来2007年0.41亿美元预付款+2亿美元里程金从MacroGenics买入teplizumab，但2010年即宣告III期临床失败。而GlaxoSmithKline从Tolerx Inc.买入的otelixizumab也未能逃脱噩运，于2011年年宣告III期临床失败。

礼来认为teplizumab无效是基于治疗1年的III期临床数据（Lancet. 2011, 378, 487-497.），以HbA1c <6.5%、胰岛素补充量<0.5 U/kg/day作为主要临床终点，以HbA1c <7.0%、胰岛素补充量<0.25 U/kg/day作为次要临床终点，teplizumab达到次要临床终点（13.0% vs 3.1%）但未达到主要临床终点（19.8% vs 20.4%）。Teplizumab组中有5%的患者1年内未使用胰岛素，而安慰剂组为0。

虽然teplizumab不是完全无效，但疗效确实是相当轻微的，即便以HbA1c <7.0%、胰岛素补充量<0.25 U/kg/day的次要临床终点衡量，第1年为13.0%，第2年很快下降到了5.3%。也就是说该药仅对13%的患者有效，而有效的患者中，大部分（60%）在1年内转为无效。

相对于anti-CD3单抗，笔者更看好疫苗TOL-3021，在早期的临床试验中，teplizumab治疗只能延缓C-肽下降，而TOL-3021治疗却可以使C-肽上升。换而言之，anti-CD3单抗只能延缓病理进程，而疫苗却可以逆转之。

不过anti-CD3单抗对I型糖尿病的诊断技术要求非常高（最好是2周内，至少是12周内，越早约好，C-肽>0.2 nmol/L），因为病理进程无法逆转，一旦胰岛大幅受损则回天无力，疫苗可能稍好。

无论如何，我们至少可以说，胰岛素不是I型糖尿病的未来。

注：胰岛素原脱去C-肽保留A链、B链形成胰岛素，C-肽增加说明胰岛素生成增加。

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