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痴梦潇湘

木虫 (著名写手)

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专业: 药物化学

[交流] 一个价值4.6亿美元的II期抗心衰药物已有5人参与

选择性AT1受体调节剂：TRV120027（II期临床）
研发企业：Trevena Inc.（http://www.trevenainc.com）
适应症：急性心力衰竭
化合物结构：Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-D-Ala-OH

靶点：TRV120027是一种高活性、选择性AT1R（angiotensinII type 1 receptor）配体，能拮抗AT1R介导的G蛋白信号通路，同时激活AT1R介导的β-arrestin信号通路。总的来说，TRV120027具有普通AT1激动剂如AngII（血管紧张素II）的强心作用，又具有AngII拮抗剂的降压作用。

体外活性：
（1）TRV120027：EC50=17nM，只激活β-arrestin通路，不激活G蛋白通路。
AngII对照：EC50=9.7nM，同时激活G蛋白通路和β-arrestin通路。
（2）图像边缘检测技术显示，TRV120027能增强心肌细胞收缩力，这一活性与AngII相当，fractional Shortening增加30%（异丙肾上腺素增加50%）。

PD/PK：
小分子多肽，只能注射。
大鼠、狗：T1/2=2 min。

临床前研究：
（1）TRV120027能增加左心室压力，与氯沙坦的作用相反。
（2）TRV120027能够拮抗AngII的升血压作用。
（3）TRV120027能降低平均动脉压（MAP），降幅与替米沙坦相当。
（4）TRV120027能升高左室收缩末期压（ESPVR），与替米沙坦的作用相反。
（5）替米沙坦显著降低每搏输出量，TRV120027无此作用。
（6）TRV120027不改变心率，不影响心电图。
Ref: http://www.trevenainc.com/pdf/HFSA-2010-Poster-FINAL.pdf

I期临床研究：
采用随机双盲、安慰剂对照、交叉试验方案，静脉输注给药，0.15 μg/Kg/min至20 μg/Kg/min七个剂量，评价TRV027对心脏、肾脏的影响。
（1）TRV027耐受性良好，20 μg/Kg/min剂量下仍然安全（预测治疗剂量1 μg/Kg/min）。
（2）PK数据符合动物模型，半衰期很短。
（3）TRV027能够降低平均动脉压。
http://www.trevenainc.com/pdf/TRV027_HFSA_Sept_2012.pdf

IIa期临床研究：
采用多中心、随机双盲、安慰剂对照试验，33名受试者分成安慰剂组、正常血浆肾素活性组、高血浆肾素活性组。
（1）TRV027能够降低患者的平均动脉压（MAP）、肺毛细血管楔压（PCWP）。
（2）TRV027不影响心率、心指数。
（3）停止输注后，TRV027的作用迅速逆转。
http://www.trevenainc.com/pdf/TRV027_ACC_Poster_March_2013.pdf

2013年5月9日，Trevena Inc.与Forest Laboratories, Inc.达成合作协议，Forest注资3000万美元，根据未来进展可能支付4.3亿美元里程金，Trevena预计年底启动多中心IIb期临床研究，将涉及500名以上患者。
http://investor.frx.com/press-re ... nce-collaborative-a

点评：急性心力衰竭两项明显的病理特征是血管缩窄和心力衰竭，而TRV120027通过拮抗G蛋白信号通路扩张血管，通过激活β-arrestin通路增加心肌收缩力，同时无变时作用，不影响心电图，简直是为这一适应症量身定做的全新药物。从IIa期临床结果来看，停止注射该药后似乎存在明显的反弹现象（血压迅速上升并超过用药前的值），不知Forest作何考虑，难道是这笔交易低预付款高里程金的缘由？

[ Last edited by 痴梦潇湘 on 2013-5-10 at 01:08 ]

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