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楼1970-01-01 08:00:00

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【答案】应助回帖

上海市药品检验所谢沐风撰写
【No.5 —— 溶出曲线的测定】
—— 上海市药品检验所谢沐风撰写
1. 关于测定时间点和结束时间点的设定
对于测定时间点，普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（调释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。
对于结束时间点，在酸性介质中（如pH值1.0）最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。
2. 其他事项
(1) 试验样品用于比较的两种制剂含量差值应在5%以内；每个品种各取12个单位。
(2) 参比制剂标准批号的选择取三个批号样品，在最终溶出率均可达90%以上的溶出介质中，取溶出率在约70%处、位于中间批号的样品进行试验。
在进行仿制药研发时，考虑到原研品批间差异与耐受性，建议从市场流通渠道获得有效期内不同时间段的3~5批样品，分别测定后，取结果均值用于比较；并同时确定参比制剂在各pH值溶出曲线的波动范围，以更为有效地评估原研制剂内在质量和自身仿制制剂的研发深入程度。
如果主成分是在溶解状态下进行溶出度试验的（如一些散剂、颗粒剂），则适当选择某一批号，即可。
(3) 试验样品的生产规模由于固体制剂生物利用度与生产规模密切相关，故一般情况下应不少于今后工业化最大生产规模的1/10或不少于10万个单位。
3. 累积释放度校正计算公式
在多次取样时、可采取及时补充相同体积同温度溶出介质亦可采取不补液两种方式，但必须保证每次抽取体积的固定性。累积校正计算公式如下：
(1)补液时： %100]/)(/[(%)2121212××++⋅⋅⋅⋅⋅⋅++=−VVVLCCCVLCnn溶出量各时间点校正后的累积
其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的）； L为制剂标示量（单位需与Cn一致）
上海市药品检验所谢沐风撰写 1
上海市药品检验所谢沐风撰写
V1为各时间点固定取样体积； V2为溶出介质体积；
该公式如采用各时间点测得释放量表示，则可演变为： 21121)((%)VVAAAAnn×++⋅⋅⋅⋅⋅⋅++=−溶出量各时间点校正后的累积
其中 An为各时间点测得释放量
【注：本子版给出了该种方式的累积计算模板，请参阅！】
(2)不补液时： %100)(])1([(%)112112××++⋅⋅⋅⋅⋅⋅++−−×=−LVCCCVnVCnn溶出量各时间点校正后的累积
其中 Cn为各时间点取出后的样品浓度（即稀释前的）； L为制剂标示量（单位需与Cn一致）
V1为各时间点固定取样体积； V2为溶出介质体积；
4. 曲线比较法
由于多pH值溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，故对溶出曲线比较的科学评价愈发重要。截至目前，报道有多种比较方法。
但自美国和日本等国的官方机构认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法”之后，现基本上被统一采纳。该法特点是对溶出曲线进行整体评价，通过计算相似因子(ƒ2)比较溶出行为的相似性。
5. 计算公式⎥⎥⎥⎥⎥⎥⎥⎦⎤⎢⎢⎢⎢⎢⎢⎢⎣⎡−+=Σ=n)(110050logn1i2ttTRf2
Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积溶出率。
6. 计算时间点的确定
计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率85%（调释制剂80%以上）以上的时间点应不多于一个。
建议研究者可依据参比制剂溶出率的具体情况，选取溶出率间隔相近的4~5个（如为调释制剂可为4~6个，不建议超过7个点）时间点进行计算。
上海市药品检验所谢沐风撰写 2
上海市药品检验所谢沐风撰写
7. 对于所选时间点溶出结果变异系数的规定
除0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。
8. 溶出曲线相似性的判定
通常，当ƒ2数值介于50-100认为两条溶出曲线是相似的，该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于10%的考虑。表5提供了溶出量平均差异与相应ƒ2因子临界值的关系。
表5 溶出量平均差异与相应ƒ2因子临界值
比较时间点溶出量平均差异
2%
5%
10%
15%
20%
ƒ2因子临界值
83
65
50
41
36
【说明：该判定依据在美国使用时未根据溶出度应用的不同方面加以区分；而日本针对(1)仿制药研发和(2)其他事项就分别予以了拟定。详述如下：】
由于溶出曲线形式多样，所以根据曲线的不同形态，分别拟定了限度值。
􀂾 普通制剂与肠溶制剂
【用于仿制药研发时】
(1)参比制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上仿制制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时，仿制制剂与参比制剂平均溶出率的差在±15%以内。
(2)参比制剂在15～30分钟平均溶出率达85%以上时，ƒ2因子大于42。
(3)参比制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。
a. 参比制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，ƒ2因子大于42。
b. 参比制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85%时，ƒ2因子大于46。
c. 参比制剂平均溶出率在结束时间内未达50%时，ƒ2因子大于53。
【用于其他各事项时】
(1)原制剂在15分钟以内平均溶出率达85%以上变更后制剂在15分钟以内平均溶出率也达85%以上；或15分钟时两者的平均溶出率差在±10%以内。
(2)原制剂在15～30分钟平均溶出率达85%以上时，ƒ2因子大于50。
(3)原制剂在30分钟内平均溶出率未达85%，但只要满足以下任何一个条件仍可判定为相似。
a. 原制剂平均溶出率在结束时间内达85%以上时，ƒ2因子大于50。
上海市药品检验所谢沐风撰写 3
上海市药品检验所谢沐风撰写
b. 原制剂平均溶出率在结束时间内达50%以上但未达85%时，ƒ2因子大于55。
c. 原制剂平均溶出率在结束时间内未达50%时，ƒ2因子大于61。
􀂾 调释制剂
【用于仿制药研发时】
(1)参比制剂在结束时间内平均溶出率达80%以上，ƒ2因子大于50。
(2)参比制剂在结束时间内平均溶出率达50%以上但未达到80%，ƒ2因子大于55。
(3)参比制剂在结束时间内平均溶出率未达50%，ƒ2因子大于61。
【用于其他各事项时】
同以上仿制药。
日本如此作法的出发点为：对于以上评判标准，因调释制剂给药间隔较普通制剂长，在人体消化道内滞留的时间亦较长；且制剂工艺的优劣与“体内释药特性”密切相关，故为保证其安全性与有效性，制定了更为严格的评判标准。同时，对于仿制药、体外溶出曲线相似性的判定主要是用于佐证之后的生物等效性试验；而其他各事项则是针对在限定的范围内，采用体外溶出行为相似性的评价来确保变更前后生物学同等性，且一般不再进行生物等效性试验。因此，将其他各事项的判定依据拟定为严格于仿制药研究，以确保变更前后内在品质的一致性。对于调释制剂，由于在仿制药研究的规定中已提高了标准，故在处方变更中不在予以提高。
9. 溶出曲线存在滞后（亦称“延迟”）现象时的校正方法
采用延迟滞后时间对溶出曲线予以校正的方法如下进行。对于溶出曲线的校正、即便是可以采用内插法求得溶出率，但为避免内插法带来的误差，最好还是每隔10%以内的溶出率就进行取样测定。当然、这样测定频率必然增加、工作量亦随之加大。
具体流程如下：
a．分别测得参比制剂和试验制剂每一个样品的溶出延迟滞后时间。
b．先通过预试验了解溶出率随时间变化的基本情况，得知滞后时间点(tL)大约出现的时间段。在随后的正式试验中，适当增加此时间段的取样点数，绘制完整的溶出率-时间曲线图。对于溶出率为5%的时间点，可在绘制的图谱中求得，亦可通过内插法计算求得。
c．针对每一个制剂、分别采用滞后时间对原取样时间点予以校正，求得校正时间点，然后再用校正时间点重新绘制溶出量-时间曲线图。
d．参比制剂与试验制剂的平均溶出率-时间曲线图如下所制：
上海市药品检验所谢沐风撰写 4
上海市药品检验所谢沐风撰写
e．首先确定溶出度试验欲进行的时间(tsi)。关于测定时间点，要以校正前溶出曲线中滞后时间以后的时间段为出发点来考虑。对参比制剂和试验制剂的每一样品，采用内插法或图谱法求得每一时间点各自的溶出率，再计算出平均溶出率，然后绘制平均溶出率-时间曲线图。
f．关于试验制剂、按照下述A-1、A-2中1)-3) 的顺序，求得平均溶出率-时间曲线图。此时的测定时间点(tsi)应与参比制剂相同。
g．遵循指导原则确定欲比较参比制剂与试验制剂平均溶出率的时间点(tci)。随后仍是采用内插法或图谱法求得参比制剂在各计算时间点(tci)的平均溶出率。
以下将分别列举参比制剂在规定时间内达到85%溶出量与未达到85%溶出量时，溶出曲线应如何进行校正的实例。
A-1 参比制剂平均溶出率在规定时间内达到85%的实例
假设参比制剂的12个单位（片）溶出度试验测定结果如下表1所示。
第一步：延迟滞后时间的求算
针对每一溶出曲线，按照下列公式分别求出溶出率为dA%时的tA时间点。1121(AAddttttdd−=+×−− 2 1) 公式（1）
t1：溶出率为dA%前的时间点 t2：溶出率为dA%后的时间点
d1：时间点为t1时的溶出率 d2：时间点为t2时的溶出率
表1 参比制剂每一样品原始测定时间-溶出率数据汇总表
测定时间（分钟）
制剂
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
52.5
60
67.5
75
90
(1)
0
1.3
8.1
17.8
29.3
41.6
51.6
60.1
68.3
75.2
81.8
84.1
91.2
97.2
100.0
(2)
0
0.8
8.9
20.9
31.8
42.2
52.0
59.1
66.3
72.9
81.3
88.9
93.7
96.7
98.5
(3)
0
1.8
11.3
23.7
35.0
45.8
55.7
62.2
70.3
77.3
82.8
88.1
91.0
94.1
97.2
(4)
0
1.6
7.4
16.1
26.4
36.5
44.9
55.5
65.5
75.1
82.9
86.7
92.3
96.5
98.9
(5)
0
1.1
7.1
15.6
25.5
35.0
44.3
52.6
61.3
69.3
78.4
86.7
94.2
97.5
99.1
(6)
0
0.5
6.6
16.0
26.0
36.8
44.7
54.1
61.4
70.4
77.5
88.0
90.5
97.8
100.0
(7)
0
1.4
9.5
22.7
35.1
43.3
55.8
63.8
75.0
79.3
83.3
85.3
90.2
95.8
97.7
(8)
0
0.5
8.1
18.6
31.0
42.0
53.7
62.1
67.1
72.9
78.4
81.2
85.0
86.5
91.7
(9)
0
0.3
6.6
13.8
21.5
30.4
42.3
50.8
65.4
73.0
80.1
84.9
89.4
93.6
95.2
(10)
0
0.0
5.3
10.5
17.5
30.2
35.6
43.6
52.0
59.6
67.8
80.9
88.2
94.6
98.1
(11)
0
0.8
6.3
18.2
27.3
42.5
50.5
58.4
70.3
76.4
84.1
89.9
93.3
94.9
96.5
(12)
0
1.8
13.6
27.5
42.1
57.8
65.3
70.0
72.4
76.5
80.4
82.6
87.1
87.3
97.2
平均溶出率
0
1.0
8.2
18.5
29.0
40.3
49.7
57.7
66.3
73.2
79.9
85.6
90.5
94.4
97.5
设定滞后时间点的溶出量为5%时、根据公式(1)求算出延迟时间点(tL)；tA则可从表中读出。
上海市药品检验所谢沐风撰写 5
上海市药品检验所谢沐风撰写
例如表1实例中的样-(1)，通过t1＝5分钟，d1＝1.3%，t2＝10分钟，d2＝8.1%四个数据，则可求算出溶出量为5%时的时间点tL＝7.7分钟。具体计算过程如下： −+×−=−5%1.3%5min(10min5min)7.72min8.1%1.3%
同法求算出样(2)~(12)的滞后延迟时间点(tL)，分别予以校正后如下表2中的第3列所示。
第二步：采用延迟滞后时间对溶出曲线予以校正
将每一样品的测定时间点扣除滞后时间点后求得校正时间点。再分别根据表1和表2中每一样品数据绘制“原始释放数据图”和“采用滞后时间校正后的释放数据图”。结果如图1和图2所示。
表2 参比制剂每一样品采用延迟时间校正后的时间-溶出率数据汇总表
制剂
测定时间
(min)
tL
10
15
20
25
30
35
40
45
52.5
60
67.5
75
90
校正后时间点
7.7
2.3
7.3
12.3
17.3
22.3
27.3
32.3
37.3
44.8
52.3
59.8
67.3
82.3
(1)
溶出率
8.1
17.8
29.3
41.6
51.6
60.1
68.3
75.2
81.8
84.1
91.2
97.2
100.0
校正后时间点
7.6
2.4
7.4
12.4
17.4
22.4
27.4
32.4
37.4
44.9
52.4
59.9
67.4
82.4
(2)
溶出率
8.9
20.9
31.8
42.2
52.0
59.1
66.3
72.9
81.3
88.9
93.7
96.7
98.5
校正后时间点
6.7
3.3
8.3
13.3
18.3
23.3
28.3
33.3
38.3
45.8
53.3
60.8
68.3
83.3
(3)
溶出率
11.3
23.7
35.0
45.8
55.7
62.2
70.3
77.3
82.8
88.1
91.0
94.1
97.2
校正后时间点
7.9
2.1
7.1
12.1
17.1
22.1
27.1
32.1
37.1
44.6
52.1
59.6
67.1
82.1
(4)
溶出率
7.4
16.1
26.4
36.5
44.9
55.5
65.5
75.1
82.9
86.7
92.3
96.5
98.9
校正后时间点
8.3
1.7
6.7
11.7
16.7
21.7
26.7
31.7
36.7
44.2
51.7
59.2
66.7
81.7
(5)
溶出率
7.1
15.6
25.5
35.0
44.3
52.6
61.3
69.3
78.4
86.7
94.2
97.5
99.1
校正后时间点
8.7
1.3
6.3
11.3
16.3
21.3
26.3
31.3
36.3
43.8
51.3
58.8
66.3
81.3
(6)
溶出率
6.6
16.0
26.0
36.8
44.7
54.1
61.4
70.4
77.5
88.0
90.5
97.8
100.0
校正后时间点
7.2
2.8
7.8
12.8
17.8
22.8
27.8
32.8
37.8
45.3
52.8
60.3
67.8
82.8
(7)
溶出率
9.5
22.7
35.1
43.3
55.8
63.8
75.0
79.3
83.3
85.3
90.2
95.8
97.7
校正后时间点
8.0
2.0
7.0
12.0
17.0
22.0
27.0
32.0
37.0
44.5
52.0
59.5
67.0
82.0
(8)
溶出率
8.1
18.6
31.0
42.0
53.7
62.1
67.1
72.9
78.4
81.2
85.0
86.5
91.7
校正后时间点
8.7
1.3
6.3
11.3
16.3
21.3
26.3
31.3
36.3
43.8
51.3
58.8
66.3
81.3
(9)
溶出率
6.6
13.8
21.5
30.4
42.3
50.8
65.4
73.0
80.1
84.9
89.4
93.6
95.2
校正后时间点
9.7
0.3
5.3
10.3
15.3
20.3
25.3
30.3
35.3
42.8
50.3
57.8
65.3
80.3
(10)
溶出率
5.3
10.5
17.5
30.2
35.6
43.6
52.0
59.6
67.8
80.9
88.2
94.6
98.1
校正后时间点
8.8
1.2
6.2
11.2
16.2
21.2
26.2
31.2
36.2
43.7
51.2
58.7
66.2
81.2
(11)
溶出率
6.3
18.2
27.3
42.5
50.5
58.4
70.3
76.4
84.1
89.9
93.3
94.9
96.5
校正后时间点
6.4
3.6
8.6
13.6
18.6
23.6
28.6
33.6
38.6
46.1
53.6
61.1
68.6
83.6
(12)
溶出率
13.6
27.5
42.1
57.8
65.3
70.0
72.4
76.5
80.4
82.6
87.1
87.3
97.2
均值＝
7.975
校正后时间点
均值＝
2.0
7.0
12.0
17.0
22.0
27.0
32.0
37.0
44.5
52.0
59.5
67.0
82.0
上海市药品检验所谢沐风撰写 6
上海市药品检验所谢沐风撰写
图1：每一样品原始释放数据图图2：采用滞后时间校正后的释放数据图
第三步：根据采用延迟滞后时间进行校正后的每一样品溶出数据来求算平均溶出率
此处的、为求算平均溶出率所需的时间点(tsi)如下求得。从表2中可知，第一个校正时间点中（即10分钟时），最长时间点为样品-12的3.6分钟（即延迟时间点最短的那个样品、约为4分钟），这样便可设定tsi为4分钟。同样、最后一个校正时间点中（即90分钟时），最短时间点为样品-10的80.3分钟（即延迟时间点最长的那个样品），这样便可设定最终时间点(ts-last)为80.3分钟。至于中间时间点的平均溶出率计算，可将实际测定时间扣除平均延迟滞后时间8.0分钟。这样，除0分钟时间点外、原始数据的测定点数为14个时间点，则求算平均溶出率的时间点为13个点。
对于求算平均溶出率时的时间点(tsi)的溶出率(dB)，仍按照下列计算公式、采用内插法求得： 11221(sittdBdddtt 1)
−=+×−− 公式（2）
t1：校正前的最紧邻时间点 t2：校正后的最紧邻时间点
d1：时间点为t1时的溶出率 d2：时间点为t2时的溶出率
将欲求算平均溶出率的时间点带入上述内插法计算公式，逐一求得各样品的溶出率，结果如表3所示。且校正前后溶出曲线如图3所示。
上海市药品检验所谢沐风撰写 7
上海市药品检验所谢沐风撰写
表3 求算平均溶出率的时间点(tsi)与相应溶出率
tsi
制剂
4
7
12
17
22
27
32
37
44.5
52
59.5
67
80
(1)
11.4
17.2
28.6
40.9
51.0
59.6
67.8
74.8
81.5
84.0
90.9
97.0
99.6
(2)
12.7
19.9
30.9
41.4
51.2
58.5
65.7
72.4
80.9
88.5
93.4
96.5
98.2
(3)
13.0
20.5
32.1
43.0
53.1
60.5
68.2
75.5
80.9
87.2
90.5
93.6
96.5
(4)
10.7
15.9
26.2
36.3
44.7
55.3
65.3
74.9
82.8
86.6
92.2
96.5
98.6
(5)
11.0
16.2
26.1
35.6
44.8
53.1
61.8
69.7
78.7
87.0
94.3
97.5
98.9
(6)
11.7
17.4
27.5
37.9
46.0
55.1
62.7
71.1
78.5
88.2
91.2
97.9
99.8
(7)
12.7
20.6
33.1
42.0
53.8
62.5
73.2
78.6
82.9
85.1
89.7
95.2
97.3
(8)
12.3
18.6
31.0
42.0
53.7
62.1
67.1
72.9
78.4
81.2
85.0
86.5
91.0
(9)
10.5
14.9
22.7
32.0
43.5
52.8
66.5
73.7
80.5
85.3
89.8
93.7
95.1
(10)
9.1
12.9
21.9
32.1
38.3
46.5
54.6
61.5
70.8
82.6
89.7
95.0
98.0
(11)
13.0
19.7
29.7
43.8
51.8
60.3
71.3
77.2
84.7
90.3
93.5
95.0
96.4
(12)
14.7
23.1
37.4
52.8
62.9
68.5
71.6
75.2
79.6
82.1
86.1
87.3
94.8
均值
11.9
18.1
28.9
40.0
49.6
57.9
66.3
73.1
80.0
85.7
90.5
94.3
97.0
【说明】
1）第一个时间点和最后一个时间点分别按照前面的遴选原则求得为4分钟和80分钟；其他的中间时间点分别为原测定时间点减去平均延迟滞后时间（8.0分钟）所得。
2）列举样品12的详细计算过程：
4分钟时：−+×−=−4min2.3min8.1%(17.8%8.1%)11.4%7.3min2.3min
7分钟时：−+×−=−7min2.3min8.1%(17.8%8.1%)17.2%7.3min2.3min
……
80分钟时：−+×−−80min67.3min97.2%(100%97.2%)99.6%82.3min67.3min
=
（以上数据均采自表2中）
上海市药品检验所谢沐风撰写 8
上海市药品检验所谢沐风撰写
图3 下面一条为校正前的溶出曲线；上面一条为校正后的溶出曲线。
第四步：求算溶出曲线的比较时间点和相应溶出率
这个例子中的参比制剂，具有溶出延迟现象，在滞后时间点后的30分钟内，溶出率仍未达到85%，但在规定的时间内达到了85%。因此，此种情况相当于指导原则中第3章 A. V. 4. ③，a项下情况。
当不采用f2因子、而采用平均溶出率直接进行比较时，其比较时间点(tci)规定为参比制剂平均溶出率分别为40％和85％的两个时间点。如不采用延迟时间予以校正，则选取参比制剂平均溶出量最接近40％和85％时的时间点所对应的试验制剂溶出量进行比较；如采用延迟时间予以校正，则需采用内插法求得参比制剂溶出量为40％和85％时的时间点作为比较时间点。以上实例中，参比制剂平均溶出量为40％时的时间点(tc1)恰好为17.0分钟，而平均溶出量为85％时的时间点(tc2)则可采用下列内插法计算公式求得。从表3中可知，dA=85.0%、d1=80.0%、d2=85.7%、t1=44.5min、t2=52.0min。则计算后可知溶出量为85%时的时间点为51.1分钟。85.0%80.0%44.5min(52.0min44.5min)51.1min85.7%80.0%tA−=+×−=−
当采用f2因子计算时，设定参比制剂溶出量为85%时的时间点为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点的溶出量。如上述求得的tc2为51.1分钟，则时间点分别为12.8、25.5和38.3分钟。这样，参比制剂在各时间点的平均溶出率按照公式(2)便可求得，具体结果如下所示：
12.8分钟时：12.8min12.0min28.9%(40.0%28.9%)30.7%17.0min12.0min−+×−−
=
上海市药品检验所谢沐风撰写 9
上海市药品检验所谢沐风撰写
25.5分钟时：25.5min22.0min49.6%(57.9%49.6%)55.4%27.0min22.0min−+×−−
=
38.3分钟时：38.3min37.0min73.1%(80.0%73.1%)74.3%44.5min37.0min−+×−−
=
第五步：求算试验制剂在比较时间点的平均溶出率
此处省略试验制剂的具体数据。但操作顺序依然是遵循第一～三步，求得试验制剂的平均溶出率－时间曲线图。并以此为依据，当不采用f2因子、直接用平均溶出率进行评价时，分别求得17.0分钟和51.1分钟时的平均溶出率；当采用f2因子进行评价时，分别求得12.8、25.5、38.3和51.1分钟时的平均溶出率。
A-2 参比制剂平均溶出率在规定时间内未达到85%的实例
假设参比制剂的12（片）溶出度试验测定结果如下表4所示。
表4 参比制剂每一样品原始测定时间-溶出率数据汇总表
测定时间（分钟）
0
5
10
15
20
25
30
37.5
45
60
90
120
240
360
(1)
0.0
0.0
1.6
3.5
12.4
18.9
38.9
46.5
48.1
58.3
65.0
72.3
73.0
75.2
(2)
0.0
0.0
0.0
7.4
11.1
19.4
29.9
44.7
52.0
60.9
70.2
74.2
72.9
74.9
(3)
0.0
0.0
0.7
6.0
15.5
24.0
31.9
45.1
52.5
60.3
70.7
72.8
73.6
76.7
(4)
0.0
0.0
1.1
5.7
16.5
24.5
35.7
43.3
48.4
58.8
71.7
74.4
75.0
77.8
(5)
0.0
0.0
1.3
8.0
10.5
20.9
34.3
47.3
52.4
56.5
65.9
73.8
73.7
74.8
(6)
0.0
0.0
3.0
3.3
12.9
22.3
39.8
41.8
47.8
62.0
69.9
70.7
73.7
75.3
(7)
0.0
0.4
1.3
6.9
10.1
24.8
29.2
41.4
47.0
63.6
73.5
73.5
76.5
77.6
(8)
0.0
0.2
0.2
5.5
12.6
27.4
28.7
43.0
48.9
58.7
70.6
71.4
72.0
76.6
(9)
0.0
0.0
1.8
6.8
18.6
19.4
32.9
37.5
49.1
61.6
69.2
71.8
72.9
78.0
(10)
0.0
0.7
1.0
4.9
14.2
20.2
27.8
41.2
54.9
61.1
71.2
72.5
75.0
75.1
(11)
0.0
0.0
0.1
7.6
16.1
21.5
38.4
38.6
50.0
58.7
66.8
71.0
73.2
74.9
(12)
0.0
0.4
2.8
5.4
10.9
22.5
33.4
45.2
48.4
61.2
66.5
72.4
73.0
73.4
平均溶出率
0.0
0.1
1.3
5.9
13.5
22.1
33.4
43.0
50.0
60.2
69.3
72.6
73.7
76.1
第一步：延迟滞后时间的求算
同A－1、按照公式(1)求算出各样品的溶出延迟时间(tL)，结果如表5所示。表中，通过延迟时间校正后的结果列于以“分”为单位的“校正测定时间”一行内。
上海市药品检验所谢沐风撰写 10
上海市药品检验所谢沐风撰写
表5 参比制剂每一样品采用延迟时间校正后的时间-溶出率数据汇总表
制剂
tL(分)
实际测定时间点
20
25
30
37.5
45
60
90
120
240
360
16
校正测定时间点（分）
4
9
14
22
29
44
74
104
224
344
(1)
溶出率
12.4
18.9
38.9
46.5
48.1
58.3
65.0
72.3
73.0
75.2
13
校正测定时间点（分）
7
12
17
24
32
47
77
107
227
347
(2)
溶出率
11.1
19.4
29.9
44.7
52.0
60.9
70.2
74.2
72.9
74.9
14
校正测定时间点（分）
6
11
16
23
31
46
76
106
226
346
(3)
溶出率
15.5
24.0
31.9
45.1
52.5
60.3
70.7
72.8
73.6
76.7
14
校正测定时间点（分）
6
11
16
23
31
46
76
106
226
346
(4)
溶出率
16.5
24.5
35.7
43.3
48.4
58.8
71.7
74.4
75.0
77.8
13
校正测定时间点（分）
7
12
17
24
32
47
77
107
227
347
(5)
溶出率
10.5
20.9
34.3
47.3
52.4
56.5
65.9
73.8
73.7
74.8
16
校正测定时间点（分）
4
9
14
22
29
44
74
104
224
344
(6)
溶出率
12.9
22.3
39.8
41.8
47.8
62.0
69.9
70.7
73.7
75.3
13
校正测定时间点（分）
7
12
17
24
32
47
77
107
227
347
(7)
溶出率
10.1
24.8
29.2
41.4
47.0
63.6
73.5
73.5
76.5
77.6
15
校正测定时间点（分）
5
10
15
23
30
45
75
105
225
345
(8)
溶出率
12.6
27.4
28.7
43.0
48.9
58.7
70.6
71.4
72.0
76.6
13
校正测定时间点（分）
7
12
17
24
32
47
77
107
227
347
(9)
溶出率
18.6
19.4
32.9
37.5
49.1
61.6
69.2
71.8
72.9
78.0
15
校正测定时间点（分）
5
10
15
23
30
45
75
105
225
345
(10)
溶出率
14.2
20.2
27.8
41.2
54.9
61.1
71.2
72.5
75.0
75.1
13
校正测定时间点（分）
7
12
17
24
32
47
77
107
227
347
(11)
溶出率
16.1
21.5
38.4
38.6
50.0
58.7
66.8
71.0
73.2
74.9
14
校正测定时间点（分）
6
11
16
23
31
46
76
106
226
346
(12)
溶出率
10.9
22.5
33.4
45.2
48.4
61.2
66.5
72.4
73.0
73.4
第二步：采用延迟滞后时间对溶出曲线予以校正
同A－1、将每一样品的测定时间点扣除滞后时间点后求得“校正测定时间点”。表5中详细罗列了每一样品的溶出率与校正测定时间点。
第三步：根据采用延迟滞后时间进行校正后的每一样品溶出数据来求算平均溶出率
在规定时间内平均溶出率达不到85%的情况下，以参比制剂的最终测定时间点的溶出率为基准，来确定比较平均溶出率的时间点。当溶出有延迟现象存在时，每一样品的溶出时间依存于延迟时间的程度均不同。因为延迟时间最长的样品、校正后测定的时间点最短，所以以这个最短的“校正后测定时间点”作为整体的最终测定时间点。
本例中，最短的“校正后测定时间点”为样品-1和6的“344分钟”，则将求算平均溶出率的最终时间点(ts-last)设定为344分钟。至于其他时间点，鉴于“校正后测定时间点”以“7、12、17、…、227”的样品居多，此处为省去计算的繁琐，遂直接采用这些时间点作为求算平均溶出率的其他时间点(tsi)。再采用公式(2)，求算出每一样品在各时间点(tsi)的溶出
上海市药品检验所谢沐风撰写 11
上海市药品检验所谢沐风撰写
率，结果如表6所示。且校正前后的平均溶出率－时间曲线图如图4所示。
表6 求算平均溶出率的时间点(tsi)与相应溶出率
tsi
制剂
7
12
17
24
32
47
77
107
227
344
(1)
16.3
30.9
41.8
47.0
51.1
58.9
65.7
72.3
73.0
75.1
(2)
11.1
19.4
29.9
44.7
52.0
60.9
70.2
74.2
72.9
74.9
(3)
17.2
25.6
33.7
45.6
53.4
60.7
70.8
72.8
73.6
76.6
(4)
18.1
26.7
37.0
43.8
49.7
59.3
71.8
74.4
75.0
77.7
(5)
10.5
20.9
34.3
45.7
52.4
56.5
65.9
73.8
73.7
74.8
(6)
18.5
32.8
40.6
43.8
51.6
62.8
70.0
70.8
73.7
75.3
(7)
10.1
24.8
29.2
41.4
47.0
63.6
73.5
73.5
76.5
77.6
(8)
18.5
27.9
32.3
43.8
50.9
59.3
70.7
71.4
72.1
76.6
(9)
18.6
19.4
32.9
37.5
49.1
61.6
69.2
71.8
72.9
77.9
(10)
16.6
23.2
31.4
43.9
56.4
61.8
71.3
72.5
75.0
75.1
(11)
16.1
21.5
38.4
38.6
50.0
58.7
66.8
71.0
73.2
74.9
(12)
13.2
24.7
35.1
45.6
49.6
61.5
66.7
72.4
73.0
73.4
均值
15.4
24.8
34.7
43.5
51.1
60.5
69.4
72.6
73.7
75.8
图3 下面一条为校正前溶出曲线；上面一条为校正后溶出曲线。
第四步：求算溶出曲线的比较时间点和相应的溶出率
当不采用f2因子、而采用平均溶出率进行比较时，其比较时间点(tci)规定为参比制剂最终平均溶出率为1/2时的时间点和最终试验时间点。本例中最终试验时间点的平均溶出率为75.8%，则其1/2为37.9％。随后，采用内插法求得平均溶出率为37.9％时的时间点(tsi)为
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19分钟。
当采用f2因子计算时，以参比制剂在规定结束时间点平均溶出率的85%的时间点作为Ta，比较Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta四个时间点的溶出量。本例的Ta则为75.8％×85%＝64.4％，再采用内插法求得与Ta溶出量相对应的时间点为46分钟。则Ta/4、2Ta/4和3Ta/4时间点分别为12、23和35分钟。12分钟时的溶出率表6中已有、23分钟和35分钟的平均溶出率再分别采用内插法求得42.3%与52.7%。
第五步：求算试验制剂在比较时间点的平均溶出率
此处省略试验制剂的具体数据。但操作顺序依然是遵循第一～三步，求得试验制剂的平均溶出率－时间曲线图。并以此为依据，当不采用f2、用平均溶出率进行评价时，分别求得19分钟和344分钟时的平均溶出率；但当试验制剂的最终测定时间较344分钟短时，tc1仍采用19分钟，而tc2则采用试验制剂的最终测定时间。此时，则需相应地求出参比制剂在tc2时间点的平均溶出率。当采用f2因子进行评价时，分别求得12、23、35和46分钟时的平均溶出率。
谢沐风写于二〇〇八年十二月
上海市药品检验所谢沐风撰写 13