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新虫 (初入文坛)

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1、81072672  以酪氨酰 tRNA 合成酶为靶点的新型抗结核药物的理性化筛选和先导化合物的发现
2、81102482  新型小分子化合物抗登革病毒感染机制的研究
3、 81102477 精液蛋白拮抗阴离子多聚物类杀微生物剂抗 HIV 活性的分子机制研究
4、 81072678 "小檗碱与氟康唑"协同抗耐药白念珠菌的"液泡"机制研究
5、 81072674  靶向结核杆菌 MEP 途径的新型抗结核药物筛选研究

祝各位申基顺利！1.  以酪氨酰 tRNA 合成酶为靶点的新型抗结核药物的理性化筛选和先导化合物的发现
[申请时间] 2010
[学科名称] 抗感染药物药理(H3106)
[批准号] 81072672
[资助金额] 28 万元
[依托单位] 中国医学科学院
[主持人] 姜威
[参与人] 姜威, 高娜娜, 李霓, 白硕可, 樊秀勇, 巫晔翔, 王智敏
[关键词] 结核分枝杆菌；抗结核药物；酪氨酰-tRNA 合成酶；高通量筛选；虚拟筛选
[摘  要] 结核病尤其是耐多药结核病的流行严重威胁着公众的健康和生命安全。氨酰
-tRNA 合成酶通过催化氨酰-tRNA 的合成，在蛋白质生物合成中起着至关重要的作用，有可能成为抗菌药物的新靶点。本课题拟以结核分枝杆菌生长所必须的，且与真核细胞无相似性的酪氨酰-tRNA 合成酶（TyrRS）作为靶点，利用原核表达体系克隆表达结核分枝杆菌 TyrRS，并分离纯化 TyrRS 蛋白，采用液闪计数法和 NADH 比色法两种方法测活，建立酶水平的高通量药物筛选模型。以与结核分枝杆菌近缘的耻垢分枝杆菌作为检定菌，对样品库进行初筛，得到初筛阳性化合物。同时以天然产物数据库和商业化合物数据库为数据源，采用计算机虚拟筛选，获得潜在的结核分枝杆菌 TyrRS 抑制剂候选库。利用结核分枝杆菌 TyrRS 抑制剂筛选模型进行复筛，并进行深入活性评价，以期获得以 TyrRS 为靶点、低毒、选择性强和不交叉耐药的新型抗结核药物候选物。
2.  精液蛋白拮抗阴离子多聚物类杀微生物剂抗 HIV 活性的分子机制研究
[申请时间] 2011
[学科名称] 抗感染药物药理(H3106)
[批准号] 81102482
[资助金额] 20 万元
[依托单位] 南方医科大学
[主持人] 谭穗懿
[参与人] 谭穗懿, 徐学清, 陈之朋, 谢宝平, 杨洁, 裘佳寅, 段恒
[关键词] 阴离子多聚物；杀微生物剂；促进病毒感染；精液；淀粉样纤维
[摘  要] 阴离子多聚物类候选杀微生物剂的大规模临床试验均告失败。这类化合物没有预防 HIV 感染的疗效，个别还增加 HIV 感染的机率。研究发现，精液来源的淀粉样多肽能增强病毒的感染。蛋白聚糖的糖链在很多淀粉样沉积疾病发挥着重要的作用。鉴于蛋白聚糖的糖链与这些阴离子多聚物具有相似的结构，本研究拟采用生物物理、生物化学手段，深入研究阴离子多聚物与精液蛋白的相互作用，探讨其对精液蛋白淀粉样纤维形成的影响，分析精液蛋白降低阴离子多聚物抗 HIV 活性的原因，同时分析阴离子多聚物对精液中具有保护作用的正电荷多肽抗 HIV 活性的影响，最后采用家兔模型评价阴离子多聚物在淀粉样多肽或精液环境下安全性和有效性相关指标的变化。本课题旨在探讨阴离子多聚物类候选杀微生物剂临海  天  科  技    海阔凭鱼跃，天高任鸟飞自然科学基金信息咨询  http://shop101725707.taobao.com床试验失败的分子机制，提示精液蛋白在杀微生物剂研发中的重要作用，为预防 HIV 性传播
的杀微生物剂将来成功面世提供理论依据。
3.  新型小分子化合物抗登革病毒感染机制的研究
[申请时间] 2011
[学科名称] 抗感染药物药理(H3106)
[批准号] 81102477
[资助金额] 25 万元
[依托单位] 中国科学院上海药物研究所
[主持人] 童贤?�
[参与人] 童贤?�, 姬飞虹, 杨莉, 许怡玢, 喻也, 冯春兰, 杨晓倩
[关键词] 登革病毒；新型抗病毒小分子化合物；抗病毒药物；抗病毒机制
[摘  要] 蚊媒传播引起的登革热和登革出血热/登革休克综合征是急性传染病，严重者可致死。目前，世界上尚无有效疫苗和特效抗病毒药物可以预防和治疗此病。国际上对抗登革病毒（DV）复制化合物的研究趋于增多，但抑制活性强者寥寥。针对 DV 的复制过程，我们以传播最广泛的 2 型 DV 为靶标，利用建立的 Dengue  Replicon 体系，结合高通量筛选方法，发现几类新结构骨架的小分子抑制剂。其中，以喹唑啉为母核的化合物抑制 DV 复制的活性具有高效低毒的特点，并最终确定以对 DV 体外抑制
活性达到 nM 级的 1157 为候选化合物进行深入研究。本项目拟进一步分析其抗 DV 分子作用机制，进而探索其在动物水平上的抗 DV 复制活性，为开发低毒、高效、选择性好的 DV 抑制剂提供科学依据、奠定研究基础。同时，以此为契机，深入研究登革病毒在动物模型体内的感染过程和机制。 4. "小檗碱与氟康唑"协同抗耐药白念珠菌的"液泡"机制研究
[申请时间] 2010
[学科名称] 抗感染药物药理(H3106)
[批准号] 81072678
[资助金额] 36 万元
[依托单位] 中国人民解放军第二军医大学
[主持人] 王彦
[参与人] 王彦, 许懿, 阎澜, 高平挥, 郑灿辉, 张姗姗, 李德东, 王亮
[关键词] 小檗碱；氟康唑；协同作用；白念珠菌；耐药性
[摘  要] 耐药性是长期困扰药物疗效的严重问题，白念珠菌耐药已成为抗真菌治疗失败的最主要原因。我们在国际上首次发现"氟康唑（FLU）+小檗碱(BBR)"具有强大的协同抗耐药白念珠菌作用，但协同的关键环节尚未阐明。前期细胞超微结构观察、膜甾醇成分分析、协同抗菌谱和 BBR 细胞内定位的结果提示: FLU 通过破坏液泡膜完整性使 BBR 从液泡中泄露可能是两药协同的关键环节。本项目拟全面考察液泡机制在"FLU+ BBR"协同抗真菌中的作海  天  科  技    海阔凭鱼跃，天高任鸟飞自然科学基金信息咨询  http://shop101725707.taobao.com用。①应用透射电镜和激光共聚焦技术研究 BBR 蓄积于液泡的量效和时效关系；②考察"FLU+BBR"合用时，液泡膜完整性及 BBR 细胞内分布的改变；③通过药敏实验证明是否所有且唯有破坏膜结构的药物能协同 BBR 抗耐药白念珠菌；④运用基因敲除技术制备液泡缺陷菌，考察液泡缺陷是否导致白念珠菌对 BBR 敏感。本项目的实施可以为发现"FLU+ BBR"协同的靶标、完善耐药理论、研发抗真菌新药奠定基础。
5.  靶向结核杆菌 MEP 途径的新型抗结核药物筛选研究
[申请时间] 2010
[学科名称] 抗感染药物药理(H3106)
[批准号] 81072674
[资助金额] 10 万元
[依托单位] 中国医学科学院
[主持人] 肖春玲
[参与人] 肖春玲, 高鹏, 关艳, 杨延辉, 周爽
[关键词] 结核杆菌；MEP 途径；药物筛选；
[摘  要] 结核病高发病率和死亡率严重威胁了公众健康,耐药结核菌的不断产生与蔓延
使得开发新型抗结核药物迫在眉睫。MEP（2-甲基-赤藓糖醇磷酸）途径是绝大多数细菌合成类异戊二烯的前体物质异戊酰焦磷酸 IPP 或二甲烯丙基焦磷酸 MEPP 的唯一途径. 而类异戊二烯的合成直接影响着结核菌细胞壁和 ATP 生物合成。最新的研究已经证实了 MEP 途径对大肠杆菌的必需性，而且人体内不存在 MEP 途径，因此 MEP 途径中的关键酶极可能成为选择毒性高的抗结核药物靶点。本课题组以完成了确认 ispD 为结核杆菌 MEP 途径中关键基因和克隆表达 IspD 的基础上，建立结核杆菌 IspD 抑制剂的高通量筛选模型，筛选 IspD 抑制剂，并在体内外评价 IspD 抑制剂的抗结核活性及其急性毒性，以期获得作用于 MEP 途径的抗结核药物或先导化合物，为有效杀灭单药及多药耐药结核菌提供新型药物。目前国内外尚未见相同的研究报道，该研究具有良好的创新性与实际应用
6.  基于细菌多重耐药外排泵转运子 AcrB 及其调控系统研究青蒿琥酯的抗菌增敏作用机制
[申请时间] 2011
[学科名称] 抗感染药物药理(H3106)
[批准号] 81173103
[资助金额] 62 万元
[依托单位] 中国人民解放军第三军医大学
[主持人] 周红
[参与人] 周红, 蒋为薇, 姚琦, 郑新川, 潘夕春, 郭鹰, 刘丹, 李军
[关键词] 青蒿琥酯；抗菌增敏作用；AcrB；操纵元；调控子
[摘  要] 过度表达的药物外排泵是革兰阴性菌产生多重耐药性的最重要机制之一。基于我们前期研究发现青蒿琥酯（AS）可增加抗生素对大肠埃希菌的抗菌作用、该作用与外排泵海  天  科  技    海阔凭鱼跃，天高任鸟飞自然科学基金信息咨询://shop101725707.taobao.com转运子（AcrB）密切相关的工作基础，本项目拟在 AcrB 蛋白、acrB 基因操纵元及基因调控子三个水平进行研究，以明确 AS 究竟是通过直接与 AcrB 蛋白结合、还是直接与操纵元基因结合而抑制其表达、还是影响 acrB 基因表达调控子而发挥作用。首先，采用 DPI 检测系统分析 AS 和 AcrB 蛋白之间的相互作用，明确 AS 是否通过与 AcrB 蛋白结合而发挥作用。其后，采用 DPI 系统，明确 AS 是否通过与 acrB 操纵元结合而抑制相关基因的表达。然后，采用基因芯片筛选受 AS 影响的调控子，确认其真实性、确定重要调控子；再采用反义寡核苷酸封闭该调控子基因、构建该基因缺失细菌株，观察 AS 抗菌增敏作用的改变，阐明 AS 对 acrB
基因表达调控子的作用。综合分析，阐明 AS 的作用机制。

[ Last edited by createuser on 2013-3-4 at 13:00 ]

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