| 查看: 2399 | 回复: 11 | |||||||
| 当前只显示满足指定条件的回帖，点击这里查看本话题的所有回帖 | |||||||
痴梦潇湘木虫 (著名写手)
|
[交流]
Alzheimer病30年研究进展 已有11人参与
|
||||||
|
近十年对Alzheimer病的研究真是惨不忍睹，100多个候选药物，不论抗体、疫苗，还是小分子，一个接一个地倒在III期临床，真是坑得飞起，到头来大家怀疑找错靶点了。不过各大药企还是不死心，毕竟3600万的AD患者，6000亿美元的市场前景，Merck的MK-8931最近又杀进III期临床了。国内还是坐等第一个药物上市，再来做me-too吧，现在做风险真是太大了。 Cell杂志今年发表了一篇综述，包括今年才引人注目的新靶点ApoE4，感觉是这方面最好的一篇文章了，JMC上个月也发了一个AD专刊，近30篇文章看起来很累就是了。 附上Cell的综述： |
回复此楼» 本帖附件资源列表
-
欢迎监督和反馈：小木虫仅提供交流平台，不对该内容负责。
本内容由用户自主发布，如果其内容涉及到知识产权问题，其责任在于用户本人，如对版权有异议，请联系邮箱：xiaomuchong@tal.com - 附件 1 : AlzheimerMechanismsandTherapeuticStrategies.pdf
2012-12-25 21:53:58, 1.14 M
» 收录本帖的淘帖专辑推荐
 经典资源帖 | 新药研发必备资料 | 新药研发 | 药物方面进展文献资料 |
» 猜你喜欢
肿瘤代谢免疫与临床药理等方向接收优质调剂生
已经有0人回复
-
药学考研调剂
已经有0人回复
-
药物学论文润色/翻译怎么收费?
已经有214人回复
-
华南理工大学-医学院-药学专硕少量调剂名额
已经有28人回复
-
求助《生物利用度和生物等效性研究指导原则》（试 行），2002
已经有0人回复
-
文献求助
已经有0人回复
» 本主题相关商家推荐: (我也要在这里推广)
» 本主题相关价值贴推荐，对您同样有帮助:
- 本人整理的Alzheimer's disease处于临床研究的药物
已经有11人回复
wcj668899
至尊木虫 (文坛精英)
教师
- 应助: 140 (高中生)
- 金币: 32516.8
- 红花: 39
- 帖子: 15533
- 在线: 1807.5小时
- 虫号: 1252571
- 注册: 2011-04-01
- 性别: GG
- 专业: 无机合成和制备化学
7楼2012-12-26 09:32:46
yubaohua
木虫 (小有名气)
- 应助: 7 (幼儿园)
- 金币: 1814.8
- 散金: 4
- 红花: 1
- 帖子: 268
- 在线: 130.4小时
- 虫号: 351985
- 注册: 2007-04-22
- 性别: GG
- 专业: 有机合成
3楼2012-12-26 07:39:12
niebiao2008
至尊木虫 (著名写手)
study
- 应助: 12 (小学生)
- 贵宾: 0.21
- 金币: 27733.5
- 散金: 31
- 红花: 21
- 帖子: 2533
- 在线: 492.5小时
- 虫号: 530681
- 注册: 2008-03-22
- 专业: 药物化学
★ ★
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
marktiger: 金币+1, 谢谢参与：P 2012-12-26 10:51:00
小木虫: 金币+0.5, 给个红包，谢谢回帖
marktiger: 金币+1, 谢谢参与：P 2012-12-26 10:51:00
|
阿尔兹海默氏症30年研究进展 阿尔兹海默氏病（Alzheimer disease，AD）又称早老性痴呆，表现为进程性记忆丧失和认知功能下降。从发病到无助的死亡，病程往往达数十年之久。长期的病程往往对病人本身，家庭和社会带来沉重的负担。今年3月份，Yadong Huang和Lennart Mucke曾在cell上发表文章“Alzheimer Mechanisms and Therapeutic Strategies"。本文根据此篇文章以及其他的一些进展报道，概述30年以来，阿尔兹海默氏病发病机制和治疗手段的研究进展，及药物研发、市场等相关情况。 2010年一年，全球为治疗AD花费总额达六千亿美元，并且呈增长趋势，估计到2050年为治疗AD花费金额会是2010年的三倍。虽然现在还没有非常有效的治愈AD的药物，但是科学家经过了三十多年努力，从各个角度揭示AD的发病原因，开发治疗AD的药物。AD的神秘面纱在慢慢的被揭开。 推荐阅读：ADI发布《2012世界阿尔茨海默病》报告 AD认知功能减退 AD引起脑体积和脑容量的减小。某些特殊区域特别容易受到AD影响，如内嗅皮层椎体细胞海马CA1区域等。由于放射学成像技术的发展，确实发现了AD病人随着病程的变化脑结构发生变化，比如伴随着认知功能减退，AD病人大脑很多区域的大脑皮层厚度在减小。不仅是结构上的变化，功能核磁共振成像也发现AD病人神经活动也发生变化，比如大脑静息活动以及做记忆测试时海马活性都发生变化。大量的证据表明突触的减少是引起认知功能减退的重要因素，突触的减少与AD病程相关性甚至比神经元减少更高。突触数量的减少可能是AD发病的重要原因。综合各种实验结果我们可以得出结论AD病人认知功能的减退不仅仅是由于神经元减少，神经网络的变化和突触数量的减少也是造成大脑功能异常的一个重要因素。 AD病因学 Multifactorial Basis of Alzheimer’s Disease Pathogenesis AD很可能是先天遗传，表观遗传和环境等众多因素相互作用造成的。基因突变如APP( amyloid precursor protein), PS-1 (presenilin), PS-2等，导致早发型AD (小于60岁)，唐氏综合症有3条21号染色体，APP恰好在21号染色体上，所以唐氏综合症患者往往会发展成早老型痴呆。各种环境因素导致APP数量增加也可以造成迟发型（大于60岁）痴呆。所以APP表达量和AD发病年龄有很强的相关性。 APOE4(Apolipoprotein)和不管是家族性还是散发性AD都在遗传学上有强烈的相关性。提高APOE4表达量能够增加AD发病风险同时提前发病年龄。最近GWAS实验也发现apoe4唯一一个与年龄造成的记忆衰退有显著性相关的基因。 表观遗传也在AD病程中有重要作用。在人和模型动物上的研究都显示了AD与各个层次上的表观遗传紊乱有相关性，如DNA甲基化和组蛋白修饰变化。虽然还没有足够的证据表明AD是造成表观紊乱的原因还是结果。已经有研究显示表观遗传变化能够增加AD产生风险。 年龄是非遗传因素中一个重要的产生AD的因素。除此之外还有头部创伤，高血脂,高血压, 高同型半胱氨酸血症,糖尿病等各种因素。 Tau蛋白在细胞内聚合形成NFT介导翻译后修饰过程，如磷酸化，乙酰化等。但是AD病理学特征除了淀粉样沉淀就是NFT。有趣的是有研究显示tau能够缓解Aβ毒性，并且apoe4 能够增加tau磷酸化使其聚集在胞内。这就预示着tau是Aβ和apoe4两个病理过程的重要结点。 临床试验 FDA最近通过了一些治疗AD的药物，机制都是改变神经环路功能，如通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，从而增加神经递质乙酰胆碱的量，和NMDA型谷氨酸受体抑制剂抑制不正常的神经活动。虽然这样药物一定程度上能够缓解病程，但是由于它们作用都比较温和和短暂，所以都不能有效的治愈AD。 针对Aβ，鉴于进二十年在Aβ上的最新进展，减少Aβ产生或促进其降解的临床试验已经展开。依照上述标准可以设计药物抑制能够促进Aβ形成的酶，β-或者 γ-secretase。虽然这类酶已经被发现好久，但是很难设计出药物既能够能通过血脑屏障，又特异针对APP而不改变其他底物如NOTCH电压敏感的钠通道等的剪切。一种γ-secretase抑制剂由于副作用反而加重认知减退，止步于临床三期实验。另一个策略是修饰γ-secretase使其产生更短的Aβ而不是常见的Aβ42/43，但是由于不知道更短的Aβ是否同样能破坏神经活动，其有效性和安全性还有待商榷。一种γ-secretase修饰物因无效止步于临床三期。其他类似的药物的有效性和副作用还在进一步检测当中。 针对tau，之前很少有人关注tau蛋白，由于针对Aβ难度大，现在越来越多的研究者关注到tau蛋白上，二期临床试验表明吩噻嗪亚甲蓝能够减缓AD病程一年左右。之前认为亚甲基蓝能够抑制tau-tau交联，现在发现还有可能通过其他机制减少可溶性tau蛋白量。改良版亚甲基蓝(LMTX) 已经进入三期临床试验。研究显示tau异常磷酸化也是导致AD的一个原因，所以诸如GSK-3β,CDK5，MARK,MAPK等的tau磷酸化酶被认为是潜在治疗药物。然而由于这些酶除了tau还有很多反应底物，所以它们的安全性还有待检测。迄今为止还没有治疗AD的tau磷酸化酶抑制剂问世。 在AD病人中，tau的过度乙酰化导致其半衰期变长，与微管结合能力也改变增加了聚合性。因此抑制tau乙酰化以及促进其降解也可能是一个治疗AD的途径。 针对APOE4，人体试验以及动物试验都表明Aβ的水平与APOE4负相关。由此可以推测增加APOE4水平可以促进Aβ降解从而减少Aβ。然而最近的实验结果却否定了刚刚的假设，研究显示减少APOE4，而不是增加，可以促进Aβ的降解。所以APOE4的功能还并不明朗。也有人试图通过阻断APOE4与Aβ相互作用来治疗AD，虽然在培养细胞上得到的效果很好，但是在动物实验中却没有效果。 其他方法，有证据显示AD病人会出现氧化损伤，炎症和线粒体损伤等。医生通过抗氧化剂，抗炎症药物以及线粒体保护剂来延缓AD发病进程。荷尔蒙治疗，针对突触和神经网络，自噬相关的治疗手段都在研究中。我们只能让时间告诉我们这些手段是否有效。 药物 目前AD治疗选择仅限于疗效欠佳的对症治疗药物。这些药物包括：乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChiEIs）多奈哌齐（卫材/辉瑞的安理申，Aricept）、加兰他敏（Ortho-McNeil Neurologic公司的Razadyne, Razadyne ER）、卡巴拉汀（诺华的Exelon及Exelon贴）、NMDA受体拮抗剂美金刚（森林实验室的Namenda）。 今年，辉瑞（Pfizer）及强生（JNJ）阿尔茨海默氏症药物bapineuzumab、礼来阿尔茨海默氏症药物Solanezumab三期试验均告失败。礼来公司阿尔茨海默氏病脑部斑块显像剂Amyvid获FDA批准。 推荐阅读：阿尔茨海默症药物13年研发战绩：3胜101败 结论和展望 冰冻三尺非一日之寒，阿尔兹海默氏病恰恰就是一种复杂的疾病。虽然科学技术及医学应用解决了很多重要的问题，但是如何将其转化为有效的治疗AD的手段，我们还有很长的路要走。只有基础科学家与临床研究者强强联手，基础研究和医药产业相互支持，才能尽快的开发出有效治疗AD的药物，最终战胜AD。 |
4楼2012-12-26 08:26:37
songyunlong
金虫 (小有名气)
- 应助: 18 (小学生)
- 金币: 1060
- 散金: 100
- 红花: 4
- 帖子: 236
- 在线: 190小时
- 虫号: 41868
- 注册: 2004-03-08
- 性别: GG
- 专业: 药物化学
5楼2012-12-26 08:43:38
