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抗炎药在急性疼痛治疗中的应用
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国际疼痛学会（IASP，1979）关于疼痛的定义是：疼痛是一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴随着现有的或潜在的组织损伤。疼痛属于一种不愉快的生理体验；广泛出现于各种疾病的病程中，是临床上最常见的主诉之一。在生活质量要求越来越高的现今社会，疼痛的治疗成为重要的临床课题。其中急性疼痛的主要特点是发生速度快，程度剧烈，因此临床上对急性疼痛的治疗要求为起效迅速，抗炎镇痛作用强大，且不影响伤口愈合。布洛芬是非甾体类抗炎药（NSAIDs）的典型代表，对急性疼痛的疗效确切且短期治疗患者耐受性很好。 PG 起着疼痛放大器的作用，NSAIDs 的镇痛机制与PG以及COX又存在怎样的关系呢？ 一、前列腺素在疼痛应答中的作用 疼痛的发生机制中，前列腺素（PG）是一种重要的炎性热和炎性痛介质，由环氧化酶-1（COX-1）及其同工酶COX-2合成，可增强组胺、5-HT、缓激肽等致痛物质的作用，引起痛觉过敏，称之为疼痛放大器，有重要的临床意义。COX-1及COX-2在人类及小鼠大脑、脊髓中广泛存在。 口腔外科镶牙模型可以用来解释损伤部位疼痛程度与PGE2浓度的关系。在这一模型中，通过微量渗析方法检测COX-1和COX-2的mRNA表达水平发现，COX-1 mRNA的表达水平在手术前和手术后保持不变。相比之下，手术前COX-2 mRNA几乎不表达，而在手术后60分钟和120分钟增加了4.5倍。手术后PGE2的局部浓度开始有些下降，然后上升，和COX-2的活性变化相吻合。手术后疼痛程度从中度到重度水平时，病人开始要求用镇痛药。给予非甾体类抗炎药（如酮咯酸）后30~50分钟PGE2的浓度即降低，和疼痛的缓解相对应。 非甾体类抗炎药（NSAIDs）抑制COX两个异构体的活性。抑制COX-1将诱发NSAIDs的胃肠道副作用,而抑制COX-2才是其治疗作用的基础。但大家一致公认的是，在受伤后的早期疼痛应答中，COX-1扮演着主要角色。当COX-1和COX-2同时被抑制时可增强镇痛效果。COX-1缺乏的小鼠比COX-2缺乏或野生型的小鼠对损伤的反应更迟钝。说明在疼痛应答方面COX-1更重要。损伤早期前列腺素的产生主要依赖COX-1。在后期随着炎症的发展,大部分前列腺素由COX-2合成。选择性COX-1抑制剂（如SC-650）和选择性COX-2抑制剂（如罗非昔布）均有止痛疗效，当它们联用时，则止痛疗效明显增加。这些研究均提示对COX-1/COX-2的双重抑制可以提供更强的止痛效果。至少在临床模型中显示损伤的早期COX-1的表达占优势。 二、布洛芬的药理作用 高低不同剂量时的布洛芬镇痛的机制也有所不同，它是一种效果适中的无潜在毒性的NSAIDs。 布洛芬是一种效果适中的非选择性非甾体类抗炎药。具有可预测的药代动力学，而没有因代谢物而产生的潜在毒性。 人们最初认为布洛芬的S（+）结构抑制环氧化酶COX-2。R（-）异构体可以转化成S（+）结构，但也可直接抑制白细胞的活化和聚集，并且减少白细胞三烯B4（白细胞趋化剂和激活因子）的生成。经水解作用形成羟基和羧基，两个异构体代谢成乙酰葡萄糖醛酸甙。R（-）异构体的活性形式，布洛芬S（+）辅酶A也能够抑制前列腺素的产生。除了抑制前列腺素的合成外，布洛芬的其他作用也可能有助于它的抗炎活性，包括减少炎症前细胞因子的产生，如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、氮氧化物和白细胞来源的白三烯B4，还可能对氧自由基的产生及通过核因子通道（NF）κB的信号转导有抑制作用。一些对细胞因子产物和NFκB通道的影响可能影响COX-2的产生。 在高剂量时，布洛芬的主要作用是抑制COX-2并在一定程度上抑制COX-1：表现为使炎症前细胞因子产物、氧自由基、氮氧化物、过（氧化）亚硝酸盐及白细胞黏附因子表达降低。在低剂量时，布洛芬通过影响神经系统的COX-2或COX-1、氮氧化物和介导疼痛感觉的受体作用而发挥外周与中枢的止痛作用。布洛芬的止痛作用可能主要是由于Ｓ（+）异构体抑制了背角和脊髓丘脑中心的COX-2，并抑制氮氧化合物合成酶。 布洛芬可迅速发挥止痛作用，术前服用布洛芬可减少疼痛发作次数和减轻疼痛程度；对骨关节炎的疗效／耐受比也明显优于对乙酰氨基酚。 布洛芬可在前3个小时，减少免疫反应性β内啡呔的血浆浓度，从而减弱下丘脑-垂体-腺体轴对急性疼痛的反应。 三、布洛芬在急性疼痛中的作用 通过中枢可逆性机制，手术后早期的伤害感受可以引起痛觉过敏，例如牙科镶牙手术引起的疼痛。和安慰剂或手术前止痛相比，手术后的及时止痛可明显减少48小时后疼痛感。因此快速起效的镇痛对镇痛效果的充分发挥十分重要。 布洛芬在组织损伤之前给药能抑制疼痛的发作并减轻疼痛的程度，而且可以抑制肿胀等炎症反应，防止痛觉过敏。Dionne等人进行了一项随机、双盲研究，将107名口腔门诊行第三阻生牙拔除术的患者进行分组，发现术前使用布洛芬800 mg能显著降低术后最初8小时内的疼痛强度，而对乙酰氨基酚600 mg或对乙酰氨基酚600 mg联合60mg可待因的镇痛效果则与安慰剂无差异。 布洛芬还可以降低下丘脑-垂体-肾上腺轴对急性疼痛的应答，这一点可以从布洛芬降低术后3小时β内啡肽浓度的作用中看出。服用非甾体类抗炎药（NSAIDs）另外的好处是它们可减轻术后组织水肿。作为非甾体类抗炎药（NSAIDs）的典型代表，布洛芬的镇痛剂量在200~800 mg之间，持续时间约为4~6小时。术前服用可以减少疼痛发作次数和减轻疼痛程度。单剂量400 mg通常比阿司匹林或对乙酰氨基酚与羟考酮或可待因合用更有效。而且副作用更少。 研究发现布洛芬可迅速降低前列腺素E2的浓度，迅速发挥止痛作用，而COX-2抑制剂塞来昔布则直到术后90-120分钟，COX-2活化后，才出现止痛作用。两种药物与安慰剂对比都明显减轻了疼痛，但塞来昔布起效明显慢于布洛芬。布洛芬起效更快，对于重度疼痛患者，布洛芬的峰值止痛效果及整体止痛疗效更好。布洛芬400mg对总疼痛缓解程度及峰值止痛程度的作用与50mg罗非昔布相当。Doyle等人对拔除阻生第三磨牙的179名患者进行随机分组，分别口服布洛芬液体胶囊400mg（tid），塞来昔布200mg/d及安慰剂。该研究为随机、安慰剂对照研究，结果发现，布洛芬液体胶囊、塞来昔布及安慰剂组达到有意义的疼痛缓解所需要的平均时间分别为46.3分钟，134.5分钟和> 720分钟。布洛芬液体胶囊的起效时间明显快于塞来昔布，二种药物起效时间均明显快于安慰剂组。患者对药物止痛的整体疗效进行评价，布洛芬液体胶囊、塞来昔布及安慰剂组患者认为满意，很满意，非常满意的百分比分别为82%，60%和12%。两种药物均明显优于安慰剂，而且布洛芬液体胶囊明显优于塞来昔布，且并不增加安全风险。 布洛芬对于急性疼痛的止痛效果是确切的，短期治疗具有很好的安全性。口腔手术疼痛模型中，布洛芬200mg和400mg和分别优于阿司匹林325mg和650mg；布洛芬200mg与阿司匹林650mg止痛效果相当，但布洛芬止痛峰值出现时间（2小时）早于阿司匹林的止痛峰值出现时间（3小时）。另一项研究发现，口腔手术疼痛模型中，布洛芬200mg与对乙酰氨基酚1000mg止痛效果相当。但研究已经表明，400mg布洛芬止痛效果则明显优于对乙酰氨基酚。近来许多研究发现，布洛芬400mg治疗其他原因引起的疼痛，如发作性紧张性头痛，会阴部疼痛及咽部疼痛等，在起效时间及整体止痛疗效方面，均优于1000mg对乙酰氨基酚。运动性软组织损伤的患者，布洛芬1200mg/天可快速止痛，疗效优于阿司匹林3g/天。对口腔手术患者，布洛芬200mg的止痛疗效与萘普生220mg相当，但萘普生的作用时间更长；布洛芬400mg的止痛疗效与酮洛芬25mg疗效相当（但不如酮洛芬100mg有效）。腹部手术或妇科手术患者术后止痛，布洛芬与羟考酮联用疗效优于单用任何一种药物，布洛芬400mg止痛疗效优于羟考酮15mg。650mg阿司匹林与剂量为30-60mg的可待因联用止痛疗效优于单用其中一种药物，但400mg布洛芬的止痛效果至少与它们联用的疗效相当，但可能发生的副作用更少。 骨关节炎是引起老年人疼痛的常见原因，治疗的一线用药常常是对乙酰氨基酚或某种非甾体类抗炎药（NSAID）。先前的许多研究报道了这些药物对骨关节炎的短期治疗疗效类似，但布洛芬对静息痛的缓解程度优于对乙酰氨基酚。2004年的IPSO（Ibuprofen, Paracetamol Study in Osteoarthritis）试验共入选了156名膝关节骨关节炎患者和66名髋关节骨关节炎患者，随机分为布洛芬组和对乙酰氨基酚组，分别口服布洛芬（400mg/次，每天3次）和对乙酰氨基酚（1000mg/次，每天3次）治疗14天后，进行功能残疾评价及患者整体评价，并对单剂量药物（布洛芬400mg，对乙酰氨基酚1000mg）对疼痛程度的缓解进行评价。结果发现服药6小时后，布洛芬组疼痛缓解程度明显优于对乙酰氨基酚组（P=0.046），说明布洛芬在快速缓解骨关节炎引起的疼痛方面，疗效优于对乙酰氨基酚。在服药的14天中布洛芬组患者疼痛严重程度都明显低于对乙酰氨基酚组（P<0.05），而且服药14天后布洛芬组患者在功能残疾评价方面（晨僵，疼痛，生理功能等方面）的缓解程度也均优于对乙酰氨基酚组。而二者的耐受程度无差别。该研究表明布洛芬治疗骨关节炎的疗效／耐受比明显优于对乙酰氨基酚。 四、布洛芬的安全性 布洛芬的耐受性良好，作为非处方药物用于止痛剂量时，各种不良反应极低。另外，在毒性方面与其它的非甾体类抗炎药相比，布洛芬在抗炎剂量时，有相对极低的胃肠道不良反应。同样，与其它非甾体类抗炎药相比，虽然在肾功能受损的老年人中可能引起血压升高，但在肾功能正常的患者中布洛芬的肾脏不良反应较低。急性间质性肾炎非常罕见（1/5000-1/10000），肾乳头坏死的报道也非常少。肝脏不良反应罕见。临床上发现儿童对布洛芬的耐受性也较好。过量应用时，布洛芬比阿司匹林及对乙酰氨基酚更安全。 综上，双重COX-1/COX-2抑制剂在治疗急性疼痛方面具有起效快和作用强的优势。绝大部分发表的临床研究表明，布洛芬的镇痛效果与COX-2选择性抑制剂相当，甚至更强。对于剧烈疼痛，由于不同患者对镇痛药的敏感性不一样，1天给药多次的布洛芬在调整剂量时，比1天给药1次的药物更方便。我们选择镇痛药时除了要考虑缓解疼痛外,还要考虑起效快且副作用小。布洛芬对于各种原因引起的疼痛具有良好的止痛作用，起效快，整体止痛疗效好，对于急性疼痛的短期治疗效果更好，具有毒性小、病人容易耐受的最大优点。 |
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