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07版《药品注册管理办法》随想（四）
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今年的冬天，还有药品注册的“胡萝卜”吗？ 五、研究监管问题 药品研发的研究监管一直是一个广泛争议的话题，也是监管的难点。监管思想的研究需要深入讨论。 1、资格准入问题 我们在注册环节又提出了资格准入问题，这实际上还是把非限制审批变成了限制审批。从立法程序上讲应该进行公示及批准。 其实，这始终是我们计划经济中行政思维的惯性在起作用，当工作中的某个环节出了问题的时候，我们不是研究内在规律性的问题所在，而是首先想到将其纳入计划规划，或者实行市场准入制，来靠管住入口解决问题；这是实质的计划思维模式。我们国家之所以制定了限制性行政审批的审批制度，就是要防止这种惯性思维的危害。另外，这种隐性限制审批制度，带来的是自由裁量权问题以及监督问题等一系列问题。 所以，我们要改变这种思维模式，换成市场经济思维模式，即把入口管理制度变成出口管理制度。把资格准入制度变成责任制和市场禁令制度。这才是我们社会主义市场经济下政府正确的管理思维。 在市场经济原则下，根据博弈原理，我们对博弈的关注要点就是博弈三要素，即：参与者责任、信息公开对称、规则公平。因此，对于研究监管，我们应该在注册审批中的规则公平利益均衡的前提下，关注研究者的责任问题，建立相应的责任制度（包括企业和个人两方面），建立相应的市场禁令制度，对违反游戏规则的参与者坚决予以清除。同时，我们应该研究各方的信息公开对称问题，只有做到了信息公开，才能防止舞弊行为的发生。 2、责任制度问题 目前我们的注册管理中，责任制度非常不完善，一部分是政府系列责任制度及企业责任制度的不完善，另外是个人的责任制度的缺失。市场经济是诚信经济，诚信的基础是责任制度建设，而责任制度中最基本的制度是个人的责任制度，没有个人的责任制度，所有集体责任制度都是空中楼阁。因此，我们在责任制度上，我们缺失了最重要的一个环节-个人责任制度。而个人责任制度的核心是市场禁令制度。这是我们遏制舞弊行为的根本性制度建设，但需要上位法的配合修订。 3、信息公开问题 在注册管理中最明显的信息不对称是审批环节的信息不公开问题，不公开的直接后果是自由裁量权的滥用，诱发***和公关行为。 其实还有一个最不明显的信息不对称，就是相对政府来说，相对政府代表的消费者来说，研究信息的不公开问题，这个问题的直接后果就是研究造假舞弊的泛滥，以及监管不力。 因此，研究政府与研究者两方面的信息公开对称，是解决研究与注册问题的关键。 （1）政府信息的公开管理问题 研究政府管理信息应该从两个方面考虑：一是管理信息的系统化归纳总结与公开；二是相关信息的交流。 从管理信息的类型上可以初步分为几个方面：一、规则信息；二、责任信息；三、流转信息；四、技术审评信息；五、其他信息(计划、会议等)。 A、规则信息：包括两个主要分支 管理规则信息包括：上位法、管理条例或办法、管理概念、管理程序及要求等信息。 技术规则信息包括：技术指导原则、技术审评范例体系等。 在规则信息中，因为我们所有的管理规则都是零散，没有完整的管理条例或办法体系框架作为工作行为的法律支持系统，因此管理概念混淆不清，从而导致了管理程序及要求很难统一和完善，这是信息公开建设中最根本的难题，目前把所有管理规则的公示公开，只是一个权宜之策，根本起不到应有的作用，因为这种混乱局面造成的是内部对规则的理解都难统一和清晰，让外部充分了解就象是不可能的事情了。 在技术规则信息问题上，同样存在着技术指导原则不完善的问题，完整的技术规则应该是网络状分布，从而达到全面覆盖的规则效果，在网状分布的基础上，用技术审评范例来说明并补充规则条文的不足。 上述两种规则信息不成系统，导致的结果就是政府信息公开很难落实，这在我们的实际工作中体现的很充分。 小结：在规则信息公开上，应尽量有比较完善的架构设计，形成网络化规则架构设计，并用范例制度说明并补充规则条文的不足，堵住我们大陆法系管理的结构性缝隙。否则规则打架现象会层出不穷，就像我们注册管理体系中，经常会遇到“赛跑”和“顶牛”现象，这是我们必须要避免的! B、责任信息 责任信息的公开需要相关责任制度的完善，关于责任制度建设，需要单独讨论。 C、流转信息 流转信息包括：审评件流转信息，审评意见流转信息，审评结果的流转变动信息等。 在审评件流转信息上，应该做到信息完全公开，而不是目前的对相对申请人的公开，这样才能保证避免暗箱操作，防止审评速度的不公平。在审评意见流转信息、审评结果的流转变动信息上，我们根本就是没有公开，因为这样可能导致企业对审评信息的掌握而导致管理被动和公关活动的产生。但是，也正是这种保密，导致了公关活动的越演越烈，导致了内部自由裁量权的泛滥。例如：注册司对审评中心的退件信息，中心内部上级对下级审评意见退回信息，根本没有公开的制约，这样的结果是领导可以随意想要自己满意的审评结果，因为审评意见的退回，本身就是一种压力信息，即使没有任何领导批示（绝大多数也确实没有任何批示），相关下级很难做到坚持原则，下级必须推测上级的意图修改审评意见，否则就意味着不久的将来调离甚至下岗的命运，因为我们的人力资源管理制度是不完善的，我们的权力监督机制是不完善的（特别是一把手权力监督），在现实生存压力下，科学和公正是理论和理想，让审评人员坚持科学原则那是梦想。 D、技术审评信息 技术审评信息就是所有相关管理工作中的技术审评意见信息。该部分的技术信息公开，其实对防止自由裁量权具有巨大的制约作用，是制本之策。但是，阻力将极大。因为所有的技术审评将被公开，由公众判断是否公平公正，由所有药品竞争方参与评判审评的公平公正与否，将给审评人员带来巨大的压力。在我们的管理体系没有完善的情况下，现阶段实施有困难，但是可以以规范范例的公开来暂时替代。 E、其他信息公开 其他信息包括：各种工作计划、规则(法规、指导原则)修订计划等等，及与业务有关的会议信息等。这些信息的公开有助于企业了解 相关规则的变动情况和方向，对企业可以起到正面的引导作用。 以上是相关管理信息的大致总结归类，在这些信息公开的基础上，完善信息公开与交流，是加强监管的基础，因为没有交流和指导，企业根本就不知道该怎么做是正确的，什么是规范的，规范和监督从何谈起？这是我们研究管理混乱的根源。 总结：从上面分析可以看出，信息公开系统中的管理信息系统完善与建立，是研究监管的前提之一。 （2）研究信息的公开管理问题 研究信息的公开是一个世界性的难题，因为其中涉及了商业秘密，这是一个商业利益与消费者利益冲突的问题。从商业利益角度分析，研究信息当然必须保密，从消费者利益角度分析，研究信息越公开，越有利于消费者的权益保护；这又是一个管理悖论问题，需要深入细致的研究。 但是，这个管理悖论在其他领域，在世界范围内已经有比较完善的管理架构。主要分三个方面： A、研究信息的绝对公开与相对公开 对于研究信息，项目信息和进展信息应该是绝对公开的，公开对象包括政府和所有消费者（可以政府代公开）；对于项目内容信息可以是相对，即一般处于保密状态，但是，政府在任何时段有权进行抽查，此时的研究信息对政府监管需要绝对公开。 B、研究信息保密部分的后置责任 对于项目内容信息，研究者有权根据商业利益加以保密（不包括监管抽查），但是，在赋予研究者保密权利的同时，要求其承担举证责任倒置责任，即在涉及的药物安全及有效等问题时，其必须承担起举证责任，证明自己充分研究考察了药物的安全性和有效性问题，这是落实保护消费者权益的基本手段之一。 C、研究信息保密不良后果的处罚 对于由于企业因保密造成信息披露不全面，导致的药物安全性、有效性及质量可控性问题，应该制定严厉的处罚措施及市场禁令措施，以严厉惩罚刻意隐瞒或者疏忽隐瞒。迫使研究者必须充分权衡确定公开信息的内容，自己在公众利益与商业利益之间做出准确的权衡判断。 4、研究者利益保护问题 （1）研究者利益保障的意义 从理论上来讲，无论是新药还是仿制药，这些药品的研制和生产都是一项高技术含量的大工程，需要系统性的研究工作，因此，研究者在这里是非常重要的，在药品注册中某些方面甚至可以说重要性高于生产者。 （2）研究者现状分析 研究者包括个人、研究所、大学附属机构、生产商附属研究机构等等。这些研究者按与生产商关系分类，可以主要分为两类 A、企业研究者--和生产者两位一体 目前，国内企业中的大中型药厂（相对与国外药厂是微型）都有自己的新产品开发部门和研究所。 但是，这些新产品开发部门主要的功能是新产品的筛选，企业研究所主要是新产品生产工艺的放大与落实，还有就是老产品的工艺改进等技术服务工作。虽然有个别企业有号称国家级的技术中心，但是真正有研发实力和水平的企业研究单位可以说少之又少。 B、独立研究者 主要有三类：大学的相关院系及科研者、国家各级科研院所及科研者、各种层次的民营科研公司。 按药品研发阶段可以分为药学研究者、药理研究者和临床研究者等。 （3）研究者定位 A、药厂研究者基本定位 这些企业的新产品开发部门主要功能是新产品的筛选，企业研究所主要功能是新产品生产工艺的放大与落实，还有就是老产品的工艺改进等技术服务工作。 虽然有个别企业有号称国家级的技术研发中心，但是真正有研发实力和科学水平的企业研究单位可以说少之又少，只是利用国家资金装备了一批充门面的实验室。 B、独立研究者基本定位 在三类独立研究者中，大学的相关院系及科研者、国家各级科研院所及科研者这两类按说是最有实力与水平的研究者。但是，由于都这些研究者处于松散的合作关系状态，因此，相对于真正创新药研发所需要的严谨的科学管理与组织系统，创新药物研发所需要的经验及验证体系方面，都存在重大缺陷和不足。民营科研公司的实力更加欠缺，实质上相当多的民营公司是大学中、研究所中部分科研者的合作公司。所以，我们没有真正创新药的实力基础。 从国外的创新药研发过程来看，主要是几个阶段：1、基础研究阶段-主要是致病机理研究、化合物研究等等基础方向研究，一般是由大学的科研部门及国家的基础实验室来完成。2、目标物的进一步筛选和研究阶段-根据基础研究发展出来的目标成分研究，主要由独立的实验室或风险科研公司承担。3、新药孵化阶段-大制药企业收购种子项目及公司，完成新药孵化阶段。目前，在化学药及生物制药领域，我们的研究者缺乏第一阶段的科研支持和第三阶段的实力制药公司。 所以，我们的化药和生物制品研究者的新药研究定位，基本上定位于在国外新药的基础上进一步研究，绕过专利成分及工艺路线，或者是做老产品的技术改进研究。完全的创新药研究因为没有基础研究的前沿支持，只是理论上存在可能，在实际操作层面，所谓的创新药研究基本上是以赢得国家发改委及科技部的资金支持为目的，真正能拿出来接受全世界医药界检验的项目目前为止根本没有，今后很长时间也不会有。我们的所谓创新，经常爆出让我们汗颜的新药，例如：我们批出了世界上第一个“基因药物”，我们正在审批世界上第一个“口服胰岛素类药物”。 我们的中药研究者的新药研究定位，基本上以传统方剂现代化研究为主要研究方向，另外，一些研究者对植物药的有效成分研究比较热忠，但是，实际上，我们现在某些所谓的有效成分群药物本质上是开发的半截新药（根本是经不起检验的新药）。 另外，由于我国中小医药企业众多，造成了对仿制药品的大量需求，所以独立研究者大多数是以仿制药品研发为主的。 （4）研究者利益体现 对于药厂研究者来讲，它的利益体现很明显是生产者利益体现。 对于独立研究者来讲，它的利益体现主要体现在对生产者的技术服务（主要是仿制药方面），以及新药的技术转让方面。所以，理论上，对仿制药及新药的产品转让放开，是对独立研究者利益的最大保护，是对技术创新的最大鼓励，因为这使独立研究者的利益最终得以实现。 但是，我们的仿制药注册管理目前还不能做到按真正的产品仿制来管理，我们的监督管理也不能做到真正的产品认证；因此，仿制药的产品转让存在制度缺陷，无法实现。 所以目前，我们的独立研究者利益体现，主要是仿制药的技术服务合同，以及新药的技术转让合同来体现和保障的；在产品的所有权拥有上，我们的独立研究者没有利益体现的制度保证。 （5）现有法规及现象分析 在2005版注册管理办法中，共有16条实际涉及或“潜在”涉及研究者利益。在这16个条款中，对新药和仿制的申请人资格和技术转让作出了规定。但是，这些条款中一个最大的问题就是忽视了对独立研究者的利益保护。我们认真解读这些条款，就会发现这些条款总的宗旨是：对申请人资格进行限制，对技术转让进行限制。表面上看，加强了申请者资质资格要求，实质上却限制了独立研究者的利益表达。 研究者的利益是通过注册的申请和技术的转让来表达实现的；我们的法规中，对注册资格做了严格的限制，对技术转让设置了许多门槛，表面上看是规范了注册申报以及技术转让。实际上独立研究者的利益被忽视了，造成了生产者的强势，结果大家都看到了。独立研究者为了实现自己的利益，一个新药明面上转让一家，暗中转让无数家。新药一报即几十个上百个，仿制药资料满天飞，和这种利益被限制有直接关系。 （6）注册管理历史分析 在我国的注册管理的历史上，应该分为两阶段，第一阶段是国家的新药管理阶段，即新药管理办法阶段。第二阶段是国家的新药及仿制药管理阶段，即注册管理办法阶段。 在这两个阶段中，对注册申请者的资格以及新药的技术转让政策概括来说是一个逐渐收紧的过程；也是一个逐步限制的过程。特别是注册管理中“里程碑”事件-新药伊达拉丰申报事件发生以后；把注册申请人的资格限制和新药技术转让限制推向了顶峰。 但是恰恰是这种限制，把品种泛滥以及造假泛滥也助推到了顶峰。看看我们现在的注册问题，就可以知道这种限制没有起到规范管理的作用，却让桌面的利益藏到了桌下，从而造成了管理的混乱。 （7）现象的原因分析 原因其实很简单，治理利益之水，只能疏不能堵。 我们的生产企业众多，规模很小，生产能力经过被迫的技术改造，被异常放大了；而这些企业品种研发、技术储备又严重的不足；就造成了企业对各类新药及仿制药的大量需求；市场需求的力量是巨大的、不可阻挡的。独立研究者的研究正好与这种需求吻合，而利益却在法规中被限制了，于是被迫把桌面的利益藏到了桌下，研究者隐行的后果是什么呢？-不用为造假负责。于是造假的研究者受到了鼓励，形成了研究中“劣币驱逐良币”的现象，这种现象在“监测期赛跑”中表现最充分。 最终的结果是消费者、生产者、研究者的利益、政府的管理都受到了损害，最终是一个没有赢家的全输结果。 （8）理想状态之研究者利益表达 理想状态的前提： 这里所提及的理想状态，必须满足两个前提： A、基础前提：生产者、研究者均是负责任的行为主体和行为人；有严格的质量控制体系和科学的研究体系。 B、制度基础：要有完善的责任制及信息公开制度，其中产品认证制度和DMF制度（药物档案制度）是最重要的。 在这两个前提确保的情况下，研究者利益表达的最佳方式是建立执证商和生产商的概念。让研究者利益在执证商的范畴内得到充分表达和保证，独立研究者可以通过对执证商进行技术转让获得利益，也可以通过作为执证商，从而获取产品利益。 在理想状态下，执证商和生产商的概念是应该对应新药和仿制药的概念。（这里的仿制药是指真正做到了与目标药物体外特性及体内特性的相似或基本一致的药物仿制，不是目前的仿制） 在理想状态下，执证商和生产商可以是一对多的关系。 （9）目前状态 目前，我们没有非常负责任的生产者、研究者；没有严格的质量控制体系和科学的研究体系；没有完善的责任制及信息公开制度，没有产品认证制度和DMF制度。所以在新的管理办法中，对新药和仿制药采取了不同的管理态度。这在前面的技术转让问题中已经讨论了，在此再次强调，如果新药审评及仿制药审评，继续不按科学规律、科学理念来审评；技术转让没有产品认证制度和DMF制度做为保障，技术转让最后必然演变为批文转让，研究者利益及所有各方利益最终都可能被破坏。 总结：要实施真正有效的研究监管，必须首先要规则公平，在规则中保护并体现研究者利益，特别是认真科研的研究者利益！这是监管的“胡萝卜”；然后是完善责任制度及市场禁令制度，把违规者坚决清除！这是监管的“大棒”。“胡萝卜加大棒”的真正保障是信息公开对称，还有就是科学评价。 转自http://www.clinrnd.com/index.asp?boardid=11 |
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