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【转帖】07版《药品注册管理办法》随想（二）
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http://www.clinrnd.cn/dispbbs.as ... p;ID=925&page=1 5、新药监测期问题 这版管理办法保留了新药监测期制度，这个制度是我们国家的“独创”，它的存在对我们科学监管是一个极大的挑战，仔细研究后我们会发现，我们的新药监测期制度其实是一个“小偷合法化”的制度设计，而且在制度中，还不光鼓励了“偷”，还鼓励“造假”，还鼓励“公关”，最后还奖励“小偷加抽老千者”。 （1）为什么是鼓励了“偷” 这要从新药监测期制度的设计来分析，新药监测期主要目的是： A、重点监控新药的安全性 这是一个非常冠冕堂皇的理由，但是，如果怀疑它的安全性，应该不预批准，如果不能确定，应该用“有限审批制度”来规范，没有必要创立一个新药监测期的概念。“待业就是失业，不要乱起名字。” B、保护“新药”研究者利益、鼓励“新药”研究 新药的利益保护，基本手段应该是什么？当然是知识产权保护。否则就违反了我们行政管理的设计思想和行政原则。那我们为什么要在管理办法中再增加条款保护 “新药”的利益呢？因为我们的这些所谓“新药”，不能申报化合物专利，因为是“偷”来的。申报工艺专利也没有实际意义，因为最合理的工艺是原研企业的专利工艺，绕过专利的工艺是为申报用的，实际生产中不可能按此操作，因为不经济、不合理，这也就是我们的生产中，为什么存在大量的“生产的工艺不是申报的工艺的原因”！所以，我们就在我们的制度及规则中增加了一个独特的创举“新药监测期”，来保护不能用知识产权保护的“所谓创新”。 所以说，我们在这个制度设计上，出发点是鼓励了“偷”，只不过是鼓励偷国外的东西；在其他制度的配合上，如弱化专利制度、不实行未公开数据的保护、不实行产品认证制度和DMF制度等等，使“偷”合法化。 （2）为什么是鼓励“造假”和鼓励“公关” 这要从“监测期关门”造成的新药研发注册阶段的“赛跑现象”说起： A、第一阶段赛跑：研发赛跑 因为有“监测期关门”的存在，所以研究者从对国外研究成果的筛选及“借用”阶段开始，就拼命的加快速度，以期能够成为首家申报者。对于“先发研究者”来说，快速研究和申报，一方面可以获得先发利益（前几家研究者的技术转让费用高），又可以打击竞争对手（后发研究者），利用“监测期关门”制度甩掉尽可能多的后发研究者。因此，采取的策略一般是尽量减少研究，然后公关审评人员和行政人员，以最少的研究时间和审批时间，完成赛跑。对于“后发研究者”来说，采取的策略一般是尽量减少研究，提前申报，争取赶上班车。这个阶段，所有的研究者不是以把这个药品研究透彻为目的，而是以怎么能把资料做得尽快达到注册申请受理要求为目标；因此，很多的研究就成了赶进度和凑材料，在这个过程中，难免不会有“造假”行为的发生。这是研发赛跑阶段，“研发赛跑”客观上给了“造假”以动机，使“公关”成必须。 B、第二阶段赛跑：“关门速度与挤门缝比赛” 从新药的首家临床试验开始和首家生产申报受理开始，打响了第二阶段赛跑：关门速度与挤门缝比赛，首家生产申报受理标志着此品种的第二阶段赛跑开始冲刺。先发研究者开始想办法公关，以争取不发补，以及快速审批、快速关门。所有后发研究者同时开始想办法加快自己的临床注册申请，争取赶在首家新药生产批准之前（监测期关门），批准自己的临床试验，挤进门缝。 在这个阶段，“先发研究者”采取的策略首先是减免临床，以快速完成生产的审批；其次是想尽办法加快临床研究，甚至不惜牺牲临床研究的质量，第三是在申报阶段公关审评人员和行政人员，加快审批速度。“后发研究者”在这个时期采取的策略也是公关审评人员和行政人员，加快临床审批，其次，是想各种意想不到的办法拖延首家研究者的生产审批（如举报信等）。 因此，“关门速度与挤门缝比赛”客观上也给了“造假”以动机，让“公关”成必须。也鼓励企业之间的互相举报。 （3）奖励“小偷加抽老千者” 在上述两个阶段完成以后，看看我们对这些“小偷加造假者加公关者”是如何对待的，我们设置了“监测期关门”，对于所有能赶上比赛速度的研究者（很多是“小偷加造假者加公关者”），我们都给予认可，并保护他们享有市场独占权。对于所有赶不上比赛速度的研究者（很多是认真研究的研究者），被关在了门外，予以惩罚。这是不是一个奖劣罚优的制度？我们的注册中能不出现“劣币驱逐良币”现象吗！ 打个极端的比方，就是我们设立了一个比赛，***和小偷的赛跑比赛，所有跑不过***的小偷都被抓了判刑，所有跑得过***的小偷都被奖励。我们会发现，所有的小偷不是怕***抓到而不偷，而是怕跑不过*** 而拼命练赛跑，那么跑过***的方法有两个：第一种方法、练习跑步速度和跑步技巧（造假技巧），比***跑得快；第二种方法、公关***使***跑慢些。 这就是内部程序赛跑造成的后果。是通过赛跑筛选出 “偷得快”，“造假真”，“公关好”的人，加以重奖。 所以监测期制度是我们研究造假泛滥的制度性因素之一。后果是“劣币驱逐良币”。 二、仿制药问题 1、仿制药概念问题 第九条第二款仿制药申请的定义：是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。 这个概念实际上把仿制药品与正式国家标准挂钩了，实际效果就是把仿制药品概念换成了仿标准概念；这是对仿制药品科学定义的扭曲；也是我们这些年劣质仿制药泛滥的根源。 仿制药与新药一样，都是从药品定义中衍生出来的概念，仿制药的概念与新药的概念是相对的。仿制药的本质是通过对仿制品与被仿品之间：体外特性相似性研究（质量控制研究）、体内特性相似性研究（生物等效或临床等效研究）来证明仿制品与被仿品具有相同的作用，可用于治疗人的疾病或调节人体的功能（对应适应症）、量效关系（对应用法用量）；也是研究药品特性证明药品属性的过程。所以要求应该与新药的要求基本一致，只是在体内特性与体外特性关联性证明方面，即药理桥接实验证明方面，毒理、药代研究方面可以借用现有的公开资料替代；在作用机理及功效推理方面，可以现有的公开资料替代。 从上面分析就可以看出，我们目前的低水平仿制的根源之一，是我们在科学定义、科学评价仿制药方面的错误理念造成的。 仿制药的要求与新药的要求内容格式要求一致，侧重方面不同，这点在ICH的核心资料要求中可以体现，这是国际上通行的要求。我们现在对仿制药的要求太宽松及简单了，所以造成了低水平仿制药的泛滥。 只仿标准造成的低水平仿制药的事例很多，有两个经典的例子： 例1：西咪替丁案例 西咪替丁是胃溃疡治疗的经典药物，临床应用广泛；但是国产西咪替丁产品与原研产品泰胃美在疗效和副作用上存在巨大差异，这是在临床医生中公认的事实，所以即使原研产品价格较国产药品贵非常多，医生也倾向于开泰胃美。为什么会出现这么巨大的落差呢，用相同的标准检验合格的产品，为什么疗效会存在巨大差异？其实很简单，标准不是万能的，标准是监测相同产品的尺度，如果产品不相同，表面上尺度一致，事实上掩盖了巨大的产品差异。实际上西咪替丁原料药存在三种晶型， ABC三种，泰胃美是全部A晶型，国产品是ABC混晶，A晶型是疗效最好毒副作用最小的晶型。 例2、格列本脲案例 格列本脲是非胰岛素依赖型糖尿病的经典药物，国产格列本脲产品与原研产品在保持病人血糖稳定方面差异很大，国产格列本脲的产品降血糖效果波动很大。为什么会存在这种现象呢？因为格列本脲是一种剂量小疗效高的药品，而格列本脲本身的化学性质独特，极难溶于水，因此制剂的稳定性，如何保持制剂的含量均匀以及溶出曲线合理制剂的关键；原研产品采用了格列本脲超微粉化专利技术，在制剂配方上经过了严格筛选，因此，确保了疗效的准确与稳定。国产制剂在这方面差距巨大。 从以上两个案例可以知道，仿标准的产品和仿制产品是两回事，仿制产品内容要比仿标准要求难得多，控制要求多得多。标准管理再收紧，如果单独以仿标准来管理仿制药，也必然带来低水平仿制药的泛滥。 2、对待仿制药的态度问题 世界各国从保障公众基本需求，降低公共医疗费用的目的，都是鼓励仿制的，因此，在药品政策上，中国政府真正的政府责任应该是鼓励高水平仿制、保护真正的创新。 我们目前的管理政策上，体现的政策恰恰是限制仿制，例如：延长仿制药的审批时限等。我们的理由是限制低水平重复。但是低水平重复不单是仿制药的问题，更是我们所谓新药的问题；因此，低水平不能单独成为限制仿制药的理由。这就根本上背离了政府保障公众基本需求，降低公共医疗费用的基本职责了。 我们的低水平仿制药（包括所谓的新药）之所以泛滥，是因为我们的管理尺度过松造成的，是因为我们的评价体系、评价水平造成的，根源是我们的经济基础和技术基础造成的。延长时限不提高尺度，是根本不能防止低水平仿制的，这是从词语推理上都能得出的结论。 低水平仿制的最佳路径是从新定位仿制药，按科学规律审评管理仿制药，改进我们的审评体系，提高审评水平。 3、审批权的配置问题 新管理办法中提出了将部分审批权下放到省局，原因是国家审评中心工作压力过大，省局权利与责任不统一。这是一个审批权的配置问题，也是外部工作流程重组问题。即各部门业务分工的重组，即依据现有的资源，将国家局、药品审评中心、地方局的工作重新分工，减少环节，提高效率。这是一个短期可以见效的措施，但是，这里同时潜藏着巨大的风险。例如，将仿制药下放到省局审批；固然可以起到充分利用省局行政资源，使省局的责权利得到高度的统一。有利于责任的落实。但是，却存在着以下几个方面的具体问题，需要详细的研究： A、评价尺度的统一问题 对仿制药的评价，理论上应该在两方面评估：一方面是仿制药品与目标药品体外特性的相似性评估；一方面是仿制药品与目标药品体内特性的相似性评估。 在这两个方面，我们在统一管理时都没有做好，如：化学药的生物等效评价，没有标准治疗药物对照，这和含量测定对照品没有的情况是一样的，即结果不可信；对于中药来说，根本就没有解决评价体系问题，包括体外特性的一致性和体内特性的相似性评价。那么我们拿什么来指导各省局的相关评价呢？ B、人员素质的问题 各省的发展水平不一，人员素质相差很大，如何能满足评价的需要是我们必须面对的问题，素质的提高不是一日一年之功，也不是单方面的培训能解决的，相应的经济发展是根本的基础。 C、地方利益干扰问题 将仿制药审批下放到省里，必须面对地方利益干扰的问题，因为我们的省局还不是垂直管理，所以，省局的利益首先是所在省的利益，其次才是国家局的利益（国家利益），这不是我们严格要求就可以解决的问题，而是屁股决定脑袋的问题。 D、监督落实问题 下放了审批的权限就要进行监督，但是，没有***、财权的配合，事权的管理很难到位，这是行政管理的基本原理。我们对省局的管理只是事权管理，没有***、财权的配合；因此，落实监督实际上根本不能真正有效完成。 鉴于以上四个方面的问题，按省下发仿制药审批管理需要慎重评估。而且，下放的前提应该是国家要解决仿制药的评价体系建设问题。 4、中药仿制药程序与中保程序赛跑问题 案例：假设清开灵软胶囊，生产企业申报中药保护，同时有其他生产企业仿制，则二种申请在注册体系内部同时走程序。可能的结果有三种：1、保护先批准，仿制失败；2、仿制先批准，保护后“关门”；3、同时送局长签字，局长犯难! 那么这三种可能会产生哪种现象发生呢？前二种情况，仿制会产生这种现象，企业通过各种手段干扰中保申报，例如写举报信，说中保企业造假。同时找各种关系试图加快仿制审批，延缓中保的批准。同样申请中保的企业为了阻止新的竞争对手，也会写举报信举报仿制企业造假，利用各种关系试图延缓仿制的审批，加快中保的批准。这就造成了一系列注册和中保审批中的乱象。第三种情况最难办，局长先签哪个字，都可能引起行政诉讼，这种情况肯定会发生! 通过这个案例分析，我们可以肯定我们的管理程序中存在冲突程序。目前的的应对措施是申请中保后不准许仿制申报，但是已申请仿制的产品一样存在赛跑问题。另外，这样的举措又产生了另外一个问题，企业通过申报中药保护阻击竞争对手，即使最终不能批准保护，也可以事实上延长若干年的市场独占期。 这个问题我们必须面对和思考，该问题的根源产生是国家对技术保护问题定位不准确造成的。我们的中药保护政策，从始至终都围绕着保密和行政保护，但是保密保的是谁的秘密？行政保护保护的是谁的利益？国家利益有科学技术保密条例去调整。企业利益有专利法的保护。企业利益需要国家利用宝贵的行政资源去特别保护吗？这些值得我们深思。考虑中药的特殊性以及目前专利保护的现状，最多是阶段性的对中药中的国家利益部分给予阶段性的补充保护；但是，应该把保护利益获得的国家部分收归国家，消除滥用中药保护现象的利益链条。 所以，对于仿制药与中药保护的赛跑问题，不是要调整仿制药程序，而是要重新审视和定位中药保护政策。 |
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07版《药品注册管理办法》随想（四） 今年的冬天，还有药品注册的“胡萝卜”吗？ 五、研究监管问题 药品研发的研究监管一直是一个广泛争议的话题，也是监管的难点。监管思想的研究需要深入讨论。 1、资格准入问题 我们在注册环节又提出了资格准入问题，这实际上还是把非限制审批变成了限制审批。从立法程序上讲应该进行公示及批准。 其实，这始终是我们计划经济中行政思维的惯性在起作用，当工作中的某个环节出了问题的时候，我们不是研究内在规律性的问题所在，而是首先想到将其纳入计划规划，或者实行市场准入制，来靠管住入口解决问题；这是实质的计划思维模式。我们国家之所以制定了限制性行政审批的审批制度，就是要防止这种惯性思维的危害。另外，这种隐性限制审批制度，带来的是自由裁量权问题以及监督问题等一系列问题。 所以，我们要改变这种思维模式，换成市场经济思维模式，即把入口管理制度变成出口管理制度。把资格准入制度变成责任制和市场禁令制度。这才是我们社会主义市场经济下政府正确的管理思维。 在市场经济原则下，根据博弈原理，我们对博弈的关注要点就是博弈三要素，即：参与者责任、信息公开对称、规则公平。因此，对于研究监管，我们应该在注册审批中的规则公平利益均衡的前提下，关注研究者的责任问题，建立相应的责任制度（包括企业和个人两方面），建立相应的市场禁令制度，对违反游戏规则的参与者坚决予以清除。同时，我们应该研究各方的信息公开对称问题，只有做到了信息公开，才能防止舞弊行为的发生。 2、责任制度问题 目前我们的注册管理中，责任制度非常不完善，一部分是政府系列责任制度及企业责任制度的不完善，另外是个人的责任制度的缺失。市场经济是诚信经济，诚信的基础是责任制度建设，而责任制度中最基本的制度是个人的责任制度，没有个人的责任制度，所有集体责任制度都是空中楼阁。因此，我们在责任制度上，我们缺失了最重要的一个环节-个人责任制度。而个人责任制度的核心是市场禁令制度。这是我们遏制舞弊行为的根本性制度建设，但需要上位法的配合修订。 3、信息公开问题 在注册管理中最明显的信息不对称是审批环节的信息不公开问题，不公开的直接后果是自由裁量权的滥用，诱发***和公关行为。 其实还有一个最不明显的信息不对称，就是相对政府来说，相对政府代表的消费者来说，研究信息的不公开问题，这个问题的直接后果就是研究造假舞弊的泛滥，以及监管不力。 因此，研究政府与研究者两方面的信息公开对称，是解决研究与注册问题的关键。 （1）政府信息的公开管理问题 研究政府管理信息应该从两个方面考虑：一是管理信息的系统化归纳总结与公开；二是相关信息的交流。 从管理信息的类型上可以初步分为几个方面：一、规则信息；二、责任信息；三、流转信息；四、技术审评信息；五、其他信息(计划、会议等)。 A、规则信息：包括两个主要分支 管理规则信息包括：上位法、管理条例或办法、管理概念、管理程序及要求等信息。 技术规则信息包括：技术指导原则、技术审评范例体系等。 在规则信息中，因为我们所有的管理规则都是零散，没有完整的管理条例或办法体系框架作为工作行为的法律支持系统，因此管理概念混淆不清，从而导致了管理程序及要求很难统一和完善，这是信息公开建设中最根本的难题，目前把所有管理规则的公示公开，只是一个权宜之策，根本起不到应有的作用，因为这种混乱局面造成的是内部对规则的理解都难统一和清晰，让外部充分了解就象是不可能的事情了。 在技术规则信息问题上，同样存在着技术指导原则不完善的问题，完整的技术规则应该是网络状分布，从而达到全面覆盖的规则效果，在网状分布的基础上，用技术审评范例来说明并补充规则条文的不足。 上述两种规则信息不成系统，导致的结果就是政府信息公开很难落实，这在我们的实际工作中体现的很充分。 小结：在规则信息公开上，应尽量有比较完善的架构设计，形成网络化规则架构设计，并用范例制度说明并补充规则条文的不足，堵住我们大陆法系管理的结构性缝隙。否则规则打架现象会层出不穷，就像我们注册管理体系中，经常会遇到“赛跑”和“顶牛”现象，这是我们必须要避免的! B、责任信息 责任信息的公开需要相关责任制度的完善，关于责任制度建设，需要单独讨论。 C、流转信息 流转信息包括：审评件流转信息，审评意见流转信息，审评结果的流转变动信息等。 在审评件流转信息上，应该做到信息完全公开，而不是目前的对相对申请人的公开，这样才能保证避免暗箱操作，防止审评速度的不公平。在审评意见流转信息、审评结果的流转变动信息上，我们根本就是没有公开，因为这样可能导致企业对审评信息的掌握而导致管理被动和公关活动的产生。但是，也正是这种保密，导致了公关活动的越演越烈，导致了内部自由裁量权的泛滥。例如：注册司对审评中心的退件信息，中心内部上级对下级审评意见退回信息，根本没有公开的制约，这样的结果是领导可以随意想要自己满意的审评结果，因为审评意见的退回，本身就是一种压力信息，即使没有任何领导批示（绝大多数也确实没有任何批示），相关下级很难做到坚持原则，下级必须推测上级的意图修改审评意见，否则就意味着不久的将来调离甚至下岗的命运，因为我们的人力资源管理制度是不完善的，我们的权力监督机制是不完善的（特别是一把手权力监督），在现实生存压力下，科学和公正是理论和理想，让审评人员坚持科学原则那是梦想。 D、技术审评信息 技术审评信息就是所有相关管理工作中的技术审评意见信息。该部分的技术信息公开，其实对防止自由裁量权具有巨大的制约作用，是制本之策。但是，阻力将极大。因为所有的技术审评将被公开，由公众判断是否公平公正，由所有药品竞争方参与评判审评的公平公正与否，将给审评人员带来巨大的压力。在我们的管理体系没有完善的情况下，现阶段实施有困难，但是可以以规范范例的公开来暂时替代。 E、其他信息公开 其他信息包括：各种工作计划、规则(法规、指导原则)修订计划等等，及与业务有关的会议信息等。这些信息的公开有助于企业了解 相关规则的变动情况和方向，对企业可以起到正面的引导作用。 以上是相关管理信息的大致总结归类，在这些信息公开的基础上，完善信息公开与交流，是加强监管的基础，因为没有交流和指导，企业根本就不知道该怎么做是正确的，什么是规范的，规范和监督从何谈起？这是我们研究管理混乱的根源。 总结：从上面分析可以看出，信息公开系统中的管理信息系统完善与建立，是研究监管的前提之一。 （2）研究信息的公开管理问题 研究信息的公开是一个世界性的难题，因为其中涉及了商业秘密，这是一个商业利益与消费者利益冲突的问题。从商业利益角度分析，研究信息当然必须保密，从消费者利益角度分析，研究信息越公开，越有利于消费者的权益保护；这又是一个管理悖论问题，需要深入细致的研究。 但是，这个管理悖论在其他领域，在世界范围内已经有比较完善的管理架构。主要分三个方面： A、研究信息的绝对公开与相对公开 对于研究信息，项目信息和进展信息应该是绝对公开的，公开对象包括政府和所有消费者（可以政府代公开）；对于项目内容信息可以是相对，即一般处于保密状态，但是，政府在任何时段有权进行抽查，此时的研究信息对政府监管需要绝对公开。 B、研究信息保密部分的后置责任 对于项目内容信息，研究者有权根据商业利益加以保密（不包括监管抽查），但是，在赋予研究者保密权利的同时，要求其承担举证责任倒置责任，即在涉及的药物安全及有效等问题时，其必须承担起举证责任，证明自己充分研究考察了药物的安全性和有效性问题，这是落实保护消费者权益的基本手段之一。 C、研究信息保密不良后果的处罚 对于由于企业因保密造成信息披露不全面，导致的药物安全性、有效性及质量可控性问题，应该制定严厉的处罚措施及市场禁令措施，以严厉惩罚刻意隐瞒或者疏忽隐瞒。迫使研究者必须充分权衡确定公开信息的内容，自己在公众利益与商业利益之间做出准确的权衡判断。 4、研究者利益保护问题 （1）研究者利益保障的意义 从理论上来讲，无论是新药还是仿制药，这些药品的研制和生产都是一项高技术含量的大工程，需要系统性的研究工作，因此，研究者在这里是非常重要的，在药品注册中某些方面甚至可以说重要性高于生产者。 （2）研究者现状分析 研究者包括个人、研究所、大学附属机构、生产商附属研究机构等等。这些研究者按与生产商关系分类，可以主要分为两类 A、企业研究者--和生产者两位一体 目前，国内企业中的大中型药厂（相对与国外药厂是微型）都有自己的新产品开发部门和研究所。 但是，这些新产品开发部门主要的功能是新产品的筛选，企业研究所主要是新产品生产工艺的放大与落实，还有就是老产品的工艺改进等技术服务工作。虽然有个别企业有号称国家级的技术中心，但是真正有研发实力和水平的企业研究单位可以说少之又少。 B、独立研究者 主要有三类：大学的相关院系及科研者、国家各级科研院所及科研者、各种层次的民营科研公司。 按药品研发阶段可以分为药学研究者、药理研究者和临床研究者等。 （3）研究者定位 A、药厂研究者基本定位 这些企业的新产品开发部门主要功能是新产品的筛选，企业研究所主要功能是新产品生产工艺的放大与落实，还有就是老产品的工艺改进等技术服务工作。 虽然有个别企业有号称国家级的技术研发中心，但是真正有研发实力和科学水平的企业研究单位可以说少之又少，只是利用国家资金装备了一批充门面的实验室。 B、独立研究者基本定位 在三类独立研究者中，大学的相关院系及科研者、国家各级科研院所及科研者这两类按说是最有实力与水平的研究者。但是，由于都这些研究者处于松散的合作关系状态，因此，相对于真正创新药研发所需要的严谨的科学管理与组织系统，创新药物研发所需要的经验及验证体系方面，都存在重大缺陷和不足。民营科研公司的实力更加欠缺，实质上相当多的民营公司是大学中、研究所中部分科研者的合作公司。所以，我们没有真正创新药的实力基础。 从国外的创新药研发过程来看，主要是几个阶段：1、基础研究阶段-主要是致病机理研究、化合物研究等等基础方向研究，一般是由大学的科研部门及国家的基础实验室来完成。2、目标物的进一步筛选和研究阶段-根据基础研究发展出来的目标成分研究，主要由独立的实验室或风险科研公司承担。3、新药孵化阶段-大制药企业收购种子项目及公司，完成新药孵化阶段。目前，在化学药及生物制药领域，我们的研究者缺乏第一阶段的科研支持和第三阶段的实力制药公司。 所以，我们的化药和生物制品研究者的新药研究定位，基本上定位于在国外新药的基础上进一步研究，绕过专利成分及工艺路线，或者是做老产品的技术改进研究。完全的创新药研究因为没有基础研究的前沿支持，只是理论上存在可能，在实际操作层面，所谓的创新药研究基本上是以赢得国家发改委及科技部的资金支持为目的，真正能拿出来接受全世界医药界检验的项目目前为止根本没有，今后很长时间也不会有。我们的所谓创新，经常爆出让我们汗颜的新药，例如：我们批出了世界上第一个“基因药物”，我们正在审批世界上第一个“口服胰岛素类药物”。 我们的中药研究者的新药研究定位，基本上以传统方剂现代化研究为主要研究方向，另外，一些研究者对植物药的有效成分研究比较热忠，但是，实际上，我们现在某些所谓的有效成分群药物本质上是开发的半截新药（根本是经不起检验的新药）。 另外，由于我国中小医药企业众多，造成了对仿制药品的大量需求，所以独立研究者大多数是以仿制药品研发为主的。 （4）研究者利益体现 对于药厂研究者来讲，它的利益体现很明显是生产者利益体现。 对于独立研究者来讲，它的利益体现主要体现在对生产者的技术服务（主要是仿制药方面），以及新药的技术转让方面。所以，理论上，对仿制药及新药的产品转让放开，是对独立研究者利益的最大保护，是对技术创新的最大鼓励，因为这使独立研究者的利益最终得以实现。 但是，我们的仿制药注册管理目前还不能做到按真正的产品仿制来管理，我们的监督管理也不能做到真正的产品认证；因此，仿制药的产品转让存在制度缺陷，无法实现。 所以目前，我们的独立研究者利益体现，主要是仿制药的技术服务合同，以及新药的技术转让合同来体现和保障的；在产品的所有权拥有上，我们的独立研究者没有利益体现的制度保证。 （5）现有法规及现象分析 在2005版注册管理办法中，共有16条实际涉及或“潜在”涉及研究者利益。在这16个条款中，对新药和仿制的申请人资格和技术转让作出了规定。但是，这些条款中一个最大的问题就是忽视了对独立研究者的利益保护。我们认真解读这些条款，就会发现这些条款总的宗旨是：对申请人资格进行限制，对技术转让进行限制。表面上看，加强了申请者资质资格要求，实质上却限制了独立研究者的利益表达。 研究者的利益是通过注册的申请和技术的转让来表达实现的；我们的法规中，对注册资格做了严格的限制，对技术转让设置了许多门槛，表面上看是规范了注册申报以及技术转让。实际上独立研究者的利益被忽视了，造成了生产者的强势，结果大家都看到了。独立研究者为了实现自己的利益，一个新药明面上转让一家，暗中转让无数家。新药一报即几十个上百个，仿制药资料满天飞，和这种利益被限制有直接关系。 （6）注册管理历史分析 在我国的注册管理的历史上，应该分为两阶段，第一阶段是国家的新药管理阶段，即新药管理办法阶段。第二阶段是国家的新药及仿制药管理阶段，即注册管理办法阶段。 在这两个阶段中，对注册申请者的资格以及新药的技术转让政策概括来说是一个逐渐收紧的过程；也是一个逐步限制的过程。特别是注册管理中“里程碑”事件-新药伊达拉丰申报事件发生以后；把注册申请人的资格限制和新药技术转让限制推向了顶峰。 但是恰恰是这种限制，把品种泛滥以及造假泛滥也助推到了顶峰。看看我们现在的注册问题，就可以知道这种限制没有起到规范管理的作用，却让桌面的利益藏到了桌下，从而造成了管理的混乱。 （7）现象的原因分析 原因其实很简单，治理利益之水，只能疏不能堵。 我们的生产企业众多，规模很小，生产能力经过被迫的技术改造，被异常放大了；而这些企业品种研发、技术储备又严重的不足；就造成了企业对各类新药及仿制药的大量需求；市场需求的力量是巨大的、不可阻挡的。独立研究者的研究正好与这种需求吻合，而利益却在法规中被限制了，于是被迫把桌面的利益藏到了桌下，研究者隐行的后果是什么呢？-不用为造假负责。于是造假的研究者受到了鼓励，形成了研究中“劣币驱逐良币”的现象，这种现象在“监测期赛跑”中表现最充分。 最终的结果是消费者、生产者、研究者的利益、政府的管理都受到了损害，最终是一个没有赢家的全输结果。 （8）理想状态之研究者利益表达 理想状态的前提： 这里所提及的理想状态，必须满足两个前提： A、基础前提：生产者、研究者均是负责任的行为主体和行为人；有严格的质量控制体系和科学的研究体系。 B、制度基础：要有完善的责任制及信息公开制度，其中产品认证制度和DMF制度（药物档案制度）是最重要的。 在这两个前提确保的情况下，研究者利益表达的最佳方式是建立执证商和生产商的概念。让研究者利益在执证商的范畴内得到充分表达和保证，独立研究者可以通过对执证商进行技术转让获得利益，也可以通过作为执证商，从而获取产品利益。 在理想状态下，执证商和生产商的概念是应该对应新药和仿制药的概念。（这里的仿制药是指真正做到了与目标药物体外特性及体内特性的相似或基本一致的药物仿制，不是目前的仿制） 在理想状态下，执证商和生产商可以是一对多的关系。 （9）目前状态 目前，我们没有非常负责任的生产者、研究者；没有严格的质量控制体系和科学的研究体系；没有完善的责任制及信息公开制度，没有产品认证制度和DMF制度。所以在新的管理办法中，对新药和仿制药采取了不同的管理态度。这在前面的技术转让问题中已经讨论了，在此再次强调，如果新药审评及仿制药审评，继续不按科学规律、科学理念来审评；技术转让没有产品认证制度和DMF制度做为保障，技术转让最后必然演变为批文转让，研究者利益及所有各方利益最终都可能被破坏。 总结：要实施真正有效的研究监管，必须首先要规则公平，在规则中保护并体现研究者利益，特别是认真科研的研究者利益！这是监管的“胡萝卜”；然后是完善责任制度及市场禁令制度，把违规者坚决清除！这是监管的“大棒”。“胡萝卜加大棒”的真正保障是信息公开对称，还有就是科学评价。 |
3楼2007-04-12 09:04:08
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应版主要求放在同一个主题下： 注册风暴谈注册，零丁洋里叹零丁。如果上天再给你一次机会选择，尔今是否还会悲怆着中国注册事务？ 三、技术转让问题 1、原有注册管理办法的问题 原注册管理办法的基本思想是禁止仿制药品的技术转让，限制新药的技术转让，按相关的规定办理新药技术转让，存在政策死结，可执行性极差。 这个政策的产生有它的背景因素，就是我国的企业技术水平参差不齐，我们的管理水平较低，无法真正的监管技术转移，保证转移前后的产品质量稳定一致，采取的变通措施。它有合理的因素，但是从行政原理上讲，这种方法是因噎废食的方法。 2、新注册管理办法的改进 新注册管理办法考虑了必须保护合理的技术转让，是科学技术在循环中持续可发展，引入了持证商概念，拟通过持证商制度，改进不合理的技术转让限制。这个制度实际上也是引用了国外概念。但是，这个概念的引入存在几大根本问题： A、制度基础与配套问题 持证商制度是建立在产品认证制度和DMF制度配套的基础上的来实现的，如果没有产品认证制度和DMF制度，按照我们现行的企业GMP认证制度和原敷料管理制度配合持证商制度，就会象我们现在的公务员制度一样产生南辕北辙的效果。 假设：某片剂产品持证商将产品生产由黑龙江转移到广东生产，生产设备和配方都保持一致，即使是主原料供应商也保持一致，实际上也不可能保证产品一致性，因为环境变化了、人员变化了，管理细节变化了，都会对产品质量产生巨大影响，在我们的产品控制技术、验证水平差距巨大的现在，如何保证转移的一致性存在很大疑问。另外，该片剂淀粉供应如果采用就近供应的原则，也可能引起产品性能的很大差异，因为可能供应的淀粉由玉米淀粉变成了白薯淀粉；这在我们通常看来可能都是小事一桩。 技术的转移是非常困难的一件事，这可以从跨国药品企业本地化生产的艰难过程就可以看出来，也许跨国企业有保护技术的因素阻碍本地化生产，但是不能否认企业自觉执行产品认证制度和DMF制度，造成的转移进程慎重严谨是重要原因。 因此，批准上市概念、持证商概念、产品认证制度和DMF制度是紧密结合、配套执行的体系制度的各个环节，每个环节都和其他环节巧妙配合连接，单独摘取环节的引用，根本无法体现体系制度的科学合理性。 B、经济技术基础问题 持证商概念需要技术权、生产权、所有权的明晰分离，对应的企业普遍经济实力雄厚、技术水平、管理水平较高，这和我国的经济发展现状存在差异，如何匹配是一个问题。 C、行政审批不可转让问题 行政审批不可转让问题是基本行政原则，因此，精确的剥离行政审批项与技术转移项的内容，是持证商概念实行的前提。 四、技术保护问题 技术保护的职能是知识产权保护局与科技保密局的职能，药品监督管理局在技术保护政策的基本点应该是配合知识产权保护局进行个体技术利益的保护，配合科技保密局进行国家技术利益的保护。并且在一定时期内，对涉及国家民族利益的中药品种实行行政补充保护。 1、与专利法的衔接问题 专利保护是个体技术利益最合理的保护途径，也是符合科技发展与国际规则的途径，目前，我们的管理办法中没有充分考虑与专利法的协调配合问题，导致了技术利益分配与调整的不均衡，短期看实际上助长了药品研发的混乱，长期看将造成我国药品研发行业的萎缩，成为药品科技进步的制度性障碍。所以，与专利法的协调配合是解决注册自身问题的需要，而不是简单的部门配合与协调。 另外，在专利保护不能有效涵概的方面，充分借鉴国外的未公开数据保护制度，给技术进步保驾护航；而不是独创出违反科学和管理规律的监测期制度来进行实质的行政保护。 2、与科学技术保密条例的衔接问题 科技保密制度是对影响国家利益的重大科技成果进行保密保护的行政性保护措施。所以，科技保密的范围一定应该是少而精，目前我国的中药保密品种就有扩大的嫌疑，将实际的企业利益假借国家利益的名义进行行政保护，获取超额的企业垄断利益。 3、与中药保护条例的衔接问题 上面提到的赛跑问题，实际就是一个实际衔接难题，其根源就是我们扩大了中药保护条例的保护范围，改变了条例保护利益的性质，把国家利益的补充保护制度，变成了企业利益的行政保护制度，也实际上侵犯了专利法的保护范围。因此，调整中药保护政策，实现与注册政策的合理对接。 （真正对中药的保护应该是从自然资源保护的角度出发，防止将有限的天然动植物资源用于无限的工业化产品的开发中去，实现保护中的发展。） |
2楼2007-04-12 09:03:24
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07版《药品注册管理办法》随想（一） 一家只谈，同行别嫌絮叨，外行听个热闹。说错的可以拍砖，赞同的一起努力变法吧！ 新的注册管理办法在一些大问题进行了改动，如新药问题、仿制问题、技术保护与转让问题等，在这些改动中，参考了国际上一些通行的做法，设计的初衷是好的。但是，修改时可能忽略了现实情况，以及国际先进方法的设计理念及各项措施的配套，可能存在设计偏差，请国家局慎重考虑。 事实上，我们所有的药品相关管理办法，都是建立在药品管理法的基础上，由药品管理法的基础概念及基本逻辑，推导出来各种延伸概念和管理流程；就象是数学里面，由概念和公理推导出定理和公式一样，这是大陆法系（罗马法系）的基本立法原理。 我们的药品管理法里，在基础概念上存在不清晰、不完善，甚至可以说是错误的情况，因此，由基础概念推导出的延伸概念、以及各种基本逻辑、管理流程都产生了偏差，导致了一系列的法律法规架构的设计问题，从根本上导致了我们的管理混乱，在我们全体药监人员科学理念和管理理念欠缺的条件下，产生了一系列的管理问题。 药品管理法中最基本的概念是药品定义。由药品定义延伸出了新药定义、仿制药定义、假药定义、药品标准定义以及国家药品标准定义等。药品管理法中药品定义不清晰、不完善、范围错误，是我们管理中一切问题的根源！ 科学的药品定义应该概括药品的以下特征：即药品二大基本属性、药品三大构成要件；二大基本属性是1、用于治疗人的疾病或调节人体的功能（对应适应症） 2、量效关系（对应用法用量）；三大构成要件是1、科学验证 2、严控生产 3、严格监督（注册、安全监督、市场监督）。另外，在定义之外，药品还存在两大特性：1、药品体外特性，2、药品体内特性。这两大特性需要我们在三大构成要件中加以重视，最终实现药品的三性：安全性、有效性、质量可控性。 我们目前的法律中药品定义表述不清晰完善，并且把药材、原料药、敷料等药物，也纳入了药品的定义范畴，混淆了药品和药物的概念及管理。所以由药品概念推导的系列管理问题和管理方式都产生了偏差，特别是基础性制度方面，例如：药品认证制度变成了GMP认证制度；药物档案管理制度（DMF制度）变成了原料药批准文号管理等；药品持证商制度变成了技术转让管理、委托加工管理等。目前，我们已经部分认识到了其中的一些问题，并开始参照国外的模式修改，但是，我们并没有真正理解其中的科学原理和管理规律，采用了部分节选的方式，表面上是根据国情的应变措施，但是实际上又违反了科学原理和管理规律，因为从药品的特性和属性管理要求，需要相关制度的配套实施，才能保证我们的监督管理是：1、研究药品特性，验证药品属性（注册）；2、监测药品特性，保证药品属性（安全监管、市场监督）。最终目的是实现药品三性。 由上面的分析，我们再进一步梳理药品注册管理办法修订稿，我们认为下列问题值得探讨和推敲 一、新药问题 新药问题中包含几个细分问题需要进一步探讨：新药定义问题、 （一）新药定义问题（第2页第八条） 1、取消“按新药管理”的概念问题 在新的条款中取消了按新药管理的概念。同意取消这个概念，根据严格的药品定义推导，可以肯定的得出改变剂型、改变给药途径、增加新适应症都是新药。这类药品在美国及欧盟也都是按新药定义及管理的。 以前之所以产生了“按新药管理类别药品”注册申请的泛滥，是因为我们按新药给予了待遇(利益)，而没有按新药的要求去要求它，产生了利益倾斜，形成了利益驱动，再结合国内企业的实际情况，造成了“按新药管理类别新药”泛滥之势，问题症结是按新药管理，没按新药审评，审评尺度放松造成的；因此，取消此概念，严格按新药要求管理与审评，是防止新药泛滥，科学定义新药的举措。 2、关于评估临床价值及利益风险的条款问题 该项内容是在第一章中新增的条款（第2页）。该条款应进一步明确其内在意义，是进一步强调药品有效性要求，还是增加了“比较有效性要求”。 增加该条款的目的是使国家增加防止改剂型新药泛滥的控制手段。但是该条款的增加也存在以下问题需要探讨。 （1）与美国法律的相关规定比较 美国法律关于药品安全性、有效性要求是分阶段实现的，第一阶段由《纯净食品与药品法》（Pure Food and Drugs Act）过度到《食品、药品和化妆品法》，从而增加了药品安全性证据的要求条款；在此基础上，通过《Kefauver-Harris修正案》，增加了药品有效性证据的要求条款；评估临床价值及利益风险的概念是在《Kefauver-Harris修正案》中提出的，其本质的含义应该是药品有效性要求，是否具有“比较有效性要求”。须进一步与国外交流以确定。有效性比较一般是企业为适应市场竞争，筛选有效药品的自觉行为。 (2)如何控制改剂型新药泛滥问题 增加“比较有效性要求”对控制改剂型新药泛滥是肯定有作用的。但是，存在两个主要问题，第一、是改变了政府的价值观，如果因为某种原因导致了“政府行政行为的依据是市场价值判断”，而这种价值判断本应是企业行为；这是否违反了政府的行政原则值得进一步探讨。第二、“比较有效性要求”的标准问题，没有统一的尺度和要求，必然会导致自由裁量权问题，而比较的统一要求很难实现。 政府的行政手段中，控制某种现象的发生通常可以采取两种方式，一、是禁止（需要有充足依据）；二、经济规律调控，即增加成本，降低收益 其实，改剂型新药泛滥的根源在于改剂型新药的收益远远大于成本和风险；如果从社保政策、价格政策上降低其收益，在注册政策上增加其成本和风险，就可以控制该现象。目前新版办法的新药定义，已经实质上增加了改剂型新药的研发成本和风险。 3、关于改变剂型申报的资格限定问题（第二章第2页新增） 该条款实际上是一个限制性审批条款。目前，药品中限制性审批条款涉及的主要是专利、中药保护、特殊药品（毒麻药等）；这些都可以依据相关的法律或条例作为上位法依据。而目前新增的该条款法律依据问题值得研究。如果确实需要增加该条款，增加限制性审批条款也应提请国务院批准。 该措施还是针对控制改剂型新药泛滥问题的措施，前面已经讨论了控制改剂型新药泛滥的手段问题，根据前面的论述，该条款是否增加值得研究。 事实上，如果没有专利问题、中药保护问题，非原剂型原研者申报的改剂型品种，只需完全按新药要求研究及申报、审批即可，以前之所以泛滥是因为相关的减免政策造成的。 4、新药特别审批问题（第10页第五章四十八条） 对于该条款中第一、二类新药，应该采取申报前提前介入的管理方式，而不是进行特别审批。对于第三、四类新药，参照国外孤儿药政策，可以制定特别审批政策。 这里涉及两个问题，一个是“孤儿药”概念问题，一个是如何对待创新的问题，这是两个性质的问题，不应该混淆，目前的管理中，把这两个问题混淆了，等同对待了。 （1）对待创新问题 关注药物风险与鼓励药物创新在政府管理中始终处于一种矛盾状态，这是一种典型的悖论，和发展与规范的管理悖论性质一样。这种矛盾悖论存在于整个政府管理之内，也存在于某个政府部门内部。 关注药物风险与鼓励药物创新也是存在于中国政府各部门之间和药品监管主管部门之内的一个管理悖论。这种问题必须靠政府部门之间的协调和主管部门内部的协调加以规范，否则就会产生互相矛盾抵消的管理，给工作造成混乱及消极影响。 A、从管理矛盾平衡的角度看药监部门的药物创新政策 从我国的国策上来看，总体上是鼓励创新的，也包括了药物创新；从政府职能分工上，发改委，科技部等部门是主管落实国家鼓励创新政策的部门；专利局、科技保密局是国家保护创新成果的部门；这在各部门法律法规政策中都有充分的体现，就不一一列举。对于药品监督管理部门，从政府的设置上，就是一个“关注药物风险” 的管理部门，与上述政府部门处于悖论管理的两个方向，是矛盾平衡管理的另一端；所以，从平衡管理的角度分析，药监部门的重点是“关注药物风险”，平衡“鼓励药物创新”带来的政府风险，在此基础上协调与各部门的政策衔接。否则，如果各部门在悖论管理中同时倾向于某个方面，必然造成管理失衡，增加药物风险，也就是增加了政府风险。在以前的政策中，实际上已经增加了这种药物风险，只是因为我们的安全监管中，药品不良反应监测制度不完善、水平欠缺，暂时掩盖了这种药物风险，如果不加以重视，这种风险会逐渐聚集，直到爆发。所以，从管理矛盾平衡的监督分析，药监部门的药物创新政策有必要仔细审视。 B、从经济发展动力阶段看政府部门的药物创新政策 经济研究表明，在不同的经济发展阶段，发达国家经济增长方式发生了重大变化：一是经济增长的动力表现为“要素积累——集约管理——知识创新”的演化路径；二是主导的产业结构经历了“农业——工业——服务业”的变化过程；这是一个比较符合内在发展规律的发展路径，也是今后我们国家经济发展的必经之路，很难跳跃。 对比上面的产业变化和增长动力变化，我们发现，我们还处于要素积累和集约管理过度阶段，根本没有进入以知识创新为原动力的发展阶段，盲目的向知识创新阶段跨越和政策鼓励，是一种自我膨胀意识的表现，是政策上的拔苗助长；是大跃进式管理思想的苦果还没有吃够！ C、从各项基础看政府部门的药物创新政策 创新的发展离不开经济基础离不开环境，对于药物创新问题，我们存在三大基础缺陷： 科学基础缺陷：科学基础包括理论基础、验证基础、质量基础、评价基础、科学理念五个方面。系统的药物理论基础研究，是我们国家非常欠缺的，没有科学的理论基础，创新就是神话，就是“水变油”、“永动机”。我们的药理病理临床等验证体系目前根本不适合全面创新的科学验证，这是不争的事实。我们的质量控制研究水平和国外先进水平相差很远，能模仿达到先进的控制水平都很难，让这样的基础支持创新，是放任质量，这也是目前已审批的所谓创新的现状。我们的评价基础根本没适应创新的需求，创新是一种“科学游戏”，在游戏中评判规则最重要，这个规则就是我们的技术指导原则和各种规范，没有这些规则，游戏可以随便玩，后果可以想象，这是我们评价体系的现状。科学理念在我们的新药研发人员、验证人员、审评人员；药品企业、科研单位、政府部门中非常缺乏，极端的说许多根本没有，在这种情况下的科学创新不可想象。 经济基础缺陷：创新药物的开发从资金投入上来讲是十分巨大的，如果按国外的要求标准来衡量，一个完全的创新药物开发，需要至少10亿美圆以上的研发经费，需要十几年甚至几十年的研究开发；而且成功率极低。巨大的投入需要巨大的产出作为回报，巨大的产出需要大市场作为消化地，这个市场基础只能是全世界的医药市场；因此，创新药物的持续可开发、可持续发展需要有开发资金实力基础、市场实力基础。目前，我们国家没有企业具有投入10亿美圆进行科研创新的资金实力基础，就是10亿人民币的科研创新投入都是不可能的，我们最大的医药企业扬子江药业，每年的营业额都达不到10亿美圆，且我们企业的利润率很低。另外，我们国家没有企业具有创新药回报必须的市场实力基础，我们没有世界性的创新药推广经验手段和体系，即使有创新药被偶然发现，也会失去最佳获利时机，青蒿素是这方面的典型案例；这就使创新药失去了可持续开发、发展的经济基础；因此，我们没有经济基础。 上层建筑缺陷：上层建筑缺陷包括多方面的，在科研单位方面，我们的药物科研单位水平、实力、组织结构不适合创新药物的开发；在医药企业方面，我们的企业水平、实力、组织结构不适合创新药物的开发，也不适应创新药的生产、使用；在政府方面，我们的水平、实力、组织结构不适合创新药的审评、监管和监测。这些都是不争的事实。 从上面三个层次的缺陷我们可以清醒的知道，盲目的鼓励创新是误国误民贻害无穷的。我们有必要审视我们的创新药物政策。 总之，从管理理论角度、从经济理论角度、从各项基础角度看，我们的药物创新政策必须慎重考虑。我们部门应该始终是以药物安全为第一位的，可以适当配合协调主管创新部门的政策，但是不能因此干扰药物安全政策。 （2）对待孤儿药问题 孤儿药政策实际上是国外在对威胁人类生命的重大疾病或特殊疾病时，采取的一种特殊药物政策。这个政策的宗旨是：人的生命权是第一位的，对于治疗威胁人类生命的重大疾病或特殊疾病，在确定了目前无药可治或现有手段疗效一般的情况下，在解决了初步安全性的前提下，对创新药物的特殊审批政策，即在此种情况下，相对安全性让位于有效性。这个政策的基础是具备宪法法理基础和人的伦理基础的特殊政策。而盲目的鼓励创新是缺乏法理基础和伦理基础的。 （3）意见及建议 A、创新药政策和孤儿药政策区分清楚，分别对待。 B、对孤儿药采取特殊审批政策。 C、严格创新药审批，防止药物灾难发生。 D、制订鼓励适应我国发展阶段、经济基础的创新开发政策。（仿创结合、经典药物的创新研究等） 谢谢看官的耐心，下一篇聊聊“新药监测期” “仿制药” Smile |
4楼2007-04-13 09:09:45
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