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木虫 (著名写手)

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[资源] 【转帖】07版《药品注册管理办法》随想（二）

http://www.clinrnd.cn/dispbbs.as ... p;ID=925&page=1
5、新药监测期问题

这版管理办法保留了新药监测期制度，这个制度是我们国家的“独创”，它的存在对我们科学监管是一个极大的挑战，仔细研究后我们会发现，我们的新药监测期制度其实是一个“小偷合法化”的制度设计，而且在制度中，还不光鼓励了“偷”，还鼓励“造假”，还鼓励“公关”，最后还奖励“小偷加抽老千者”。

（1）为什么是鼓励了“偷”

这要从新药监测期制度的设计来分析，新药监测期主要目的是：

A、重点监控新药的安全性

这是一个非常冠冕堂皇的理由，但是，如果怀疑它的安全性，应该不预批准，如果不能确定，应该用“有限审批制度”来规范，没有必要创立一个新药监测期的概念。“待业就是失业，不要乱起名字。”

B、保护“新药”研究者利益、鼓励“新药”研究

新药的利益保护，基本手段应该是什么？当然是知识产权保护。否则就违反了我们行政管理的设计思想和行政原则。那我们为什么要在管理办法中再增加条款保护 “新药”的利益呢？因为我们的这些所谓“新药”，不能申报化合物专利，因为是“偷”来的。申报工艺专利也没有实际意义，因为最合理的工艺是原研企业的专利工艺，绕过专利的工艺是为申报用的，实际生产中不可能按此操作，因为不经济、不合理，这也就是我们的生产中，为什么存在大量的“生产的工艺不是申报的工艺的原因”！所以，我们就在我们的制度及规则中增加了一个独特的创举“新药监测期”，来保护不能用知识产权保护的“所谓创新”。

所以说，我们在这个制度设计上，出发点是鼓励了“偷”，只不过是鼓励偷国外的东西；在其他制度的配合上，如弱化专利制度、不实行未公开数据的保护、不实行产品认证制度和DMF制度等等，使“偷”合法化。

（2）为什么是鼓励“造假”和鼓励“公关”

这要从“监测期关门”造成的新药研发注册阶段的“赛跑现象”说起：

A、第一阶段赛跑：研发赛跑

因为有“监测期关门”的存在，所以研究者从对国外研究成果的筛选及“借用”阶段开始，就拼命的加快速度，以期能够成为首家申报者。对于“先发研究者”来说，快速研究和申报，一方面可以获得先发利益（前几家研究者的技术转让费用高），又可以打击竞争对手（后发研究者），利用“监测期关门”制度甩掉尽可能多的后发研究者。因此，采取的策略一般是尽量减少研究，然后公关审评人员和行政人员，以最少的研究时间和审批时间，完成赛跑。对于“后发研究者”来说，采取的策略一般是尽量减少研究，提前申报，争取赶上班车。这个阶段，所有的研究者不是以把这个药品研究透彻为目的，而是以怎么能把资料做得尽快达到注册申请受理要求为目标；因此，很多的研究就成了赶进度和凑材料，在这个过程中，难免不会有“造假”行为的发生。这是研发赛跑阶段，“研发赛跑”客观上给了“造假”以动机，使“公关”成必须。

B、第二阶段赛跑：“关门速度与挤门缝比赛”

从新药的首家临床试验开始和首家生产申报受理开始，打响了第二阶段赛跑：关门速度与挤门缝比赛，首家生产申报受理标志着此品种的第二阶段赛跑开始冲刺。先发研究者开始想办法公关，以争取不发补，以及快速审批、快速关门。所有后发研究者同时开始想办法加快自己的临床注册申请，争取赶在首家新药生产批准之前（监测期关门），批准自己的临床试验，挤进门缝。

在这个阶段，“先发研究者”采取的策略首先是减免临床，以快速完成生产的审批；其次是想尽办法加快临床研究，甚至不惜牺牲临床研究的质量，第三是在申报阶段公关审评人员和行政人员，加快审批速度。“后发研究者”在这个时期采取的策略也是公关审评人员和行政人员，加快临床审批，其次，是想各种意想不到的办法拖延首家研究者的生产审批（如举报信等）。

因此，“关门速度与挤门缝比赛”客观上也给了“造假”以动机，让“公关”成必须。也鼓励企业之间的互相举报。

（3）奖励“小偷加抽老千者”

在上述两个阶段完成以后，看看我们对这些“小偷加造假者加公关者”是如何对待的，我们设置了“监测期关门”，对于所有能赶上比赛速度的研究者（很多是“小偷加造假者加公关者”），我们都给予认可，并保护他们享有市场独占权。对于所有赶不上比赛速度的研究者（很多是认真研究的研究者），被关在了门外，予以惩罚。这是不是一个奖劣罚优的制度？我们的注册中能不出现“劣币驱逐良币”现象吗！

打个极端的比方，就是我们设立了一个比赛，***和小偷的赛跑比赛，所有跑不过***的小偷都被抓了判刑，所有跑得过***的小偷都被奖励。我们会发现，所有的小偷不是怕***抓到而不偷，而是怕跑不过*** 而拼命练赛跑，那么跑过***的方法有两个：第一种方法、练习跑步速度和跑步技巧（造假技巧），比***跑得快；第二种方法、公关***使***跑慢些。

这就是内部程序赛跑造成的后果。是通过赛跑筛选出 “偷得快”，“造假真”，“公关好”的人，加以重奖。

所以监测期制度是我们研究造假泛滥的制度性因素之一。后果是“劣币驱逐良币”。

二、仿制药问题

1、仿制药概念问题

第九条第二款仿制药申请的定义：是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。

这个概念实际上把仿制药品与正式国家标准挂钩了，实际效果就是把仿制药品概念换成了仿标准概念；这是对仿制药品科学定义的扭曲；也是我们这些年劣质仿制药泛滥的根源。

仿制药与新药一样，都是从药品定义中衍生出来的概念，仿制药的概念与新药的概念是相对的。仿制药的本质是通过对仿制品与被仿品之间：体外特性相似性研究（质量控制研究）、体内特性相似性研究（生物等效或临床等效研究）来证明仿制品与被仿品具有相同的作用，可用于治疗人的疾病或调节人体的功能（对应适应症）、量效关系（对应用法用量）；也是研究药品特性证明药品属性的过程。所以要求应该与新药的要求基本一致，只是在体内特性与体外特性关联性证明方面，即药理桥接实验证明方面，毒理、药代研究方面可以借用现有的公开资料替代；在作用机理及功效推理方面，可以现有的公开资料替代。

从上面分析就可以看出，我们目前的低水平仿制的根源之一，是我们在科学定义、科学评价仿制药方面的错误理念造成的。

仿制药的要求与新药的要求内容格式要求一致，侧重方面不同，这点在ICH的核心资料要求中可以体现，这是国际上通行的要求。我们现在对仿制药的要求太宽松及简单了，所以造成了低水平仿制药的泛滥。

只仿标准造成的低水平仿制药的事例很多，有两个经典的例子：

例1：西咪替丁案例

西咪替丁是胃溃疡治疗的经典药物，临床应用广泛；但是国产西咪替丁产品与原研产品泰胃美在疗效和副作用上存在巨大差异，这是在临床医生中公认的事实，所以即使原研产品价格较国产药品贵非常多，医生也倾向于开泰胃美。为什么会出现这么巨大的落差呢，用相同的标准检验合格的产品，为什么疗效会存在巨大差异？其实很简单，标准不是万能的，标准是监测相同产品的尺度，如果产品不相同，表面上尺度一致，事实上掩盖了巨大的产品差异。实际上西咪替丁原料药存在三种晶型， ABC三种，泰胃美是全部A晶型，国产品是ABC混晶，A晶型是疗效最好毒副作用最小的晶型。

例2、格列本脲案例

格列本脲是非胰岛素依赖型糖尿病的经典药物，国产格列本脲产品与原研产品在保持病人血糖稳定方面差异很大，国产格列本脲的产品降血糖效果波动很大。为什么会存在这种现象呢？因为格列本脲是一种剂量小疗效高的药品，而格列本脲本身的化学性质独特，极难溶于水，因此制剂的稳定性，如何保持制剂的含量均匀以及溶出曲线合理制剂的关键；原研产品采用了格列本脲超微粉化专利技术，在制剂配方上经过了严格筛选，因此，确保了疗效的准确与稳定。国产制剂在这方面差距巨大。

从以上两个案例可以知道，仿标准的产品和仿制产品是两回事，仿制产品内容要比仿标准要求难得多，控制要求多得多。标准管理再收紧，如果单独以仿标准来管理仿制药，也必然带来低水平仿制药的泛滥。

2、对待仿制药的态度问题

世界各国从保障公众基本需求，降低公共医疗费用的目的，都是鼓励仿制的，因此，在药品政策上，中国政府真正的政府责任应该是鼓励高水平仿制、保护真正的创新。

我们目前的管理政策上，体现的政策恰恰是限制仿制，例如：延长仿制药的审批时限等。我们的理由是限制低水平重复。但是低水平重复不单是仿制药的问题，更是我们所谓新药的问题；因此，低水平不能单独成为限制仿制药的理由。这就根本上背离了政府保障公众基本需求，降低公共医疗费用的基本职责了。

我们的低水平仿制药（包括所谓的新药）之所以泛滥，是因为我们的管理尺度过松造成的，是因为我们的评价体系、评价水平造成的，根源是我们的经济基础和技术基础造成的。延长时限不提高尺度，是根本不能防止低水平仿制的，这是从词语推理上都能得出的结论。

低水平仿制的最佳路径是从新定位仿制药，按科学规律审评管理仿制药，改进我们的审评体系，提高审评水平。

3、审批权的配置问题

新管理办法中提出了将部分审批权下放到省局，原因是国家审评中心工作压力过大，省局权利与责任不统一。这是一个审批权的配置问题，也是外部工作流程重组问题。即各部门业务分工的重组，即依据现有的资源，将国家局、药品审评中心、地方局的工作重新分工，减少环节，提高效率。这是一个短期可以见效的措施，但是，这里同时潜藏着巨大的风险。例如，将仿制药下放到省局审批；固然可以起到充分利用省局行政资源，使省局的责权利得到高度的统一。有利于责任的落实。但是，却存在着以下几个方面的具体问题，需要详细的研究：

A、评价尺度的统一问题

对仿制药的评价，理论上应该在两方面评估：一方面是仿制药品与目标药品体外特性的相似性评估；一方面是仿制药品与目标药品体内特性的相似性评估。

在这两个方面，我们在统一管理时都没有做好，如：化学药的生物等效评价，没有标准治疗药物对照，这和含量测定对照品没有的情况是一样的，即结果不可信；对于中药来说，根本就没有解决评价体系问题，包括体外特性的一致性和体内特性的相似性评价。那么我们拿什么来指导各省局的相关评价呢？

B、人员素质的问题

各省的发展水平不一，人员素质相差很大，如何能满足评价的需要是我们必须面对的问题，素质的提高不是一日一年之功，也不是单方面的培训能解决的，相应的经济发展是根本的基础。

C、地方利益干扰问题

将仿制药审批下放到省里，必须面对地方利益干扰的问题，因为我们的省局还不是垂直管理，所以，省局的利益首先是所在省的利益，其次才是国家局的利益（国家利益），这不是我们严格要求就可以解决的问题，而是屁股决定脑袋的问题。

D、监督落实问题

下放了审批的权限就要进行监督，但是，没有***、财权的配合，事权的管理很难到位，这是行政管理的基本原理。我们对省局的管理只是事权管理，没有***、财权的配合；因此，落实监督实际上根本不能真正有效完成。

鉴于以上四个方面的问题，按省下发仿制药审批管理需要慎重评估。而且，下放的前提应该是国家要解决仿制药的评价体系建设问题。

4、中药仿制药程序与中保程序赛跑问题

案例：假设清开灵软胶囊，生产企业申报中药保护，同时有其他生产企业仿制，则二种申请在注册体系内部同时走程序。可能的结果有三种：1、保护先批准，仿制失败；2、仿制先批准，保护后“关门”；3、同时送局长签字，局长犯难!

那么这三种可能会产生哪种现象发生呢？前二种情况，仿制会产生这种现象，企业通过各种手段干扰中保申报，例如写举报信，说中保企业造假。同时找各种关系试图加快仿制审批，延缓中保的批准。同样申请中保的企业为了阻止新的竞争对手，也会写举报信举报仿制企业造假，利用各种关系试图延缓仿制的审批，加快中保的批准。这就造成了一系列注册和中保审批中的乱象。第三种情况最难办，局长先签哪个字，都可能引起行政诉讼，这种情况肯定会发生!

通过这个案例分析，我们可以肯定我们的管理程序中存在冲突程序。目前的的应对措施是申请中保后不准许仿制申报，但是已申请仿制的产品一样存在赛跑问题。另外，这样的举措又产生了另外一个问题，企业通过申报中药保护阻击竞争对手，即使最终不能批准保护，也可以事实上延长若干年的市场独占期。

这个问题我们必须面对和思考，该问题的根源产生是国家对技术保护问题定位不准确造成的。我们的中药保护政策，从始至终都围绕着保密和行政保护，但是保密保的是谁的秘密？行政保护保护的是谁的利益？国家利益有科学技术保密条例去调整。企业利益有专利法的保护。企业利益需要国家利用宝贵的行政资源去特别保护吗？这些值得我们深思。考虑中药的特殊性以及目前专利保护的现状，最多是阶段性的对中药中的国家利益部分给予阶段性的补充保护；但是，应该把保护利益获得的国家部分收归国家，消除滥用中药保护现象的利益链条。

所以，对于仿制药与中药保护的赛跑问题，不是要调整仿制药程序，而是要重新审视和定位中药保护政策。

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