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[交流] 国家药品标准提高工作复核检验的技术要求

国家药品标准提高工作复核检验的技术要求
为保证中药标准提高工作质量标准中检测方法的科学性、重现性和可行性，保证设定的指标基本能控制药品质量，规范标准复核的检验工作，特制定本技术要求。
　　一、复核检验的资料和供试品要求
1 、复核检验应首先审阅起草单位提供的技术资料和供试品 ( 质量标准草案、起草说明、复核用供试品的检验报告、复核用供试品和对照物质 ) ，确认上述资料完整后，安排实验复核工作。否则，应向起草单位提出补充资料的要求。
2 、复核供试品批号应同标准起草用供试品一致，复核检验的同时，应对标准所建立方法的原理、合理性、专属性等方面进行综合考察，应为正式生产的 3 个批号供试品，多生产企业的品种，可每个企业取一个批号作为供试品。
3 、复核用对照品或对照药材：如为新增对照品或对照药材，起草单位应提前将新增对照品或对照药材的研究资料和原料报中国药品生物制品检定所标定。具体申报资料要求见中检所网站。
　　二、复核检验的技术要求
复核检验应按照中国药典 2005 年版一部附录和《中国药品检验标准操作规范》规定的技术要求进行。
1 、性状应考察供试品的性状与标准草案中的描述是否符合。性状中的颜色描述一般可规定一定的幅度范围。
2 、鉴别应考察设立的鉴别项目是否具有专属性和良好的重现性。
2.1 、显微鉴别应考察显微特征是否明显可辨，不同药味的显微特征有无交叉；描述术语是否正确和准确；复方中成药应归属到具体药材的显微特征。同时，根据［处方］和［制法］判断是否有关键药味 ( 主药、贵重药或毒剧药 ) 的特征尚未收入正文。对镜检出现几率低于 20%( 制片 10 张，检出规定特征的应不少于 2 张 ) 的应建议不做正文规定。
2.2 、化学反应鉴别一般仅限于单味药制剂可用，对各类沉淀反应、颜色反应或荧光颜色反应、气体反应等，原理必须清楚，反应应灵敏，易于辨别。应考察供试品和试剂、试药的取用量 ( 或浓度 ) 及所需的器皿、温度条件等是否适宜；供试品处理方法是否合理简便；是否有假阳性干扰。对原理不清、专属性不强、或可以用其他专属性强的鉴别方法取代的，应建议删除。
2.3 、薄层色谱鉴别应考察供试品取样量、制备方法是否简便合理；纯化处理是否能有效排除背景干扰；对照品配制溶剂、浓度是否适宜；对照药材用量、制备方法是否合理；薄层板、展开剂、点样量、温度、湿度、饱和程度、显色条件和检视方法是否适宜；色谱分离是否良好。
应采用对照品或对照药材对照；不能提出实物对照的不宜采用。
对采用对照药材对照的，应明确所用对照药材的基源是否与供试品被测药材一致，应要求检测供试品与对照药材的主要特征斑点相一致。当单用对照品不能给出专属性强的结论时，应采用对照品和对照药材双重对照。
2.4 、气相色谱和高效液相色谱鉴别应考察供试品制备方法是否简便合理，供试液进样量、色谱条件 ( 含色谱柱种类、柱温、流速、梯度、流动相组成及比例、检测器类型和参数 ) 、鉴别成分峰的保留时间是否适宜，色谱分离是否良好。
复核检验应尽可能使用不同品牌相同填料的色谱柱而不应采用与起草标准时使用的同一支色谱柱试验，允许调整色谱柱的内径、长度、固定相的粒度、柱温、进样量、检测器灵敏度、以及流动相比例 ( 高效液相色谱法 ) 、固定液涂布浓度和载气流速 ( 气相色谱法 ) 。
2.5 、光谱鉴别可采用对照品对照，或指定峰位 ( 或峰谷 ) 波长值，或规定不同波长吸收度比值等作为鉴别特征。
应考察供试品、试剂 ( 试药 ) 的取用量、浓度等是否适宜；提取、纯化或显色处理的条件是否适宜；鉴别参数 ( 峰位或峰谷波长值、吸收度比值 ) 是否确定合理。
3 、检查有特殊限量规定和通则外检查项目的按标准草案方法进行试验，考察可行性和限量标准。制剂通则规定的常规检查、注射剂安全性检查和微生物检查不作复核要求。
4 、浸出物测定应考察供试品取样量，浸出溶剂及使用量、浸渍方法 ( 冷浸法、热浸法 ) 、浸渍时间、干燥方式等是否适宜；限度值是否合理。每份测定结果的相对平均偏差应在± 1% 以内。浸出物结果以百分数表示。
5 、含量测定
5.1 、紫外分光光度法测定方法用对照品比较法，原则上吸收系数法和计算分光光度法不应采用，本方法仅单味药制剂或经分离纯化后成分单一的品种可考虑采用。
首先应考察本方法是否具有专属性，其次应考察供试品取样量、提取和纯化方法、稀释倍数是否适宜；测定用溶剂、对照品浓度、测定波长等是否合理；含量限度是否合理。
用对照品和供试品溶液在 200 ～ 400nm 测定吸收图谱，验证测定波长。
测定试验的相对平均偏差，不得大于 2% 。
5.2 、比色法采用标准曲线法测定。本方法仅单味药制剂或经分离纯化后成分单一或类同的品种可考虑采用。
首先应考察本方法是否具有专属性，其次应考察供试品取样量、提取和纯化方法、稀释倍数、显色剂的用量等是否适宜；显色的温度条件、时间是否合理；供试品溶液中被测成分量是否在标准曲线测定范围；重现性是否良好；含量限度是否合理。
用对照品和供试品比色液在 400 ～ 760nm 测定吸收图谱，验证测定波长。
测定试验的相对平均偏差，不得大于 3% 。
5.3 、薄层扫描法
进行系统适用性试验，考察色谱分离的效果，分离度等规定的参数是否可行；考察供试品取样量、提取和纯化方法、点样量等是否适宜；对照品用量、浓度、溶剂、点样量是否适宜；固定相、展开剂、显色剂和检视方法是否适宜；扫描方式、测定波长是否合理；色谱分离、扫描效果是否良好；供试品中被测成分量是否在线性范围内；测定结果重现是否良好；含量限度是否合理。
对对照品和供试品斑点在测定波长区间 ( 紫外测定为 200 ～ 400nm ，可见光测定为 400 ～ 700) 进行波长扫描，验证测定波长。
测定试验的相对标准平均偏差 (RSD) ，不得大于 5% 。
5.4 、高效液相色谱法可采用紫外检测器，蒸发光散射检测器、示差折光检测器。
进行系统适用性试验，考察色谱分离的效果，理论板数和分离度等规定的数值是否可行；考察供试品取样量、提取和纯化方法等是否适宜；对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜；色谱柱类型、流动相 ( 组成和比例 ) 、洗脱梯度、检测波长 ( 或其它检测器参数 ) 是否合理；色谱分离效果是否良好；被测成分峰是否有干扰；供试品中的被测成分测定量是否在线性范围内；含量限度是否合理。
复核检验应尽可能选择不同品牌相同填料的色谱柱而不应采用与标准起草时使用的同一支色谱柱试验，允许调整色谱柱内径、长度、固定相粒度等，允许调整流动相比例、柱温、检测器灵敏度、进样量等。
测定试验的相对标准平均偏差 (RSD) ，不得大于 3% 。
5.5 、气相色谱法可采用氢火焰离子检测器 (FID) ，热导检测器等。
进行系统适用性试验，考察色谱分离的效果，理论板数和分离度等规定的数值是否可行；考察供试品取样量、提取和纯化方法等是否适宜；对照品用量、浓度、溶剂等是否适宜；固定液种类、程序升温梯度、柱温、检测器温度、进样口温度等参数设置是否合理；色谱分离效果是否良好；被测成分峰是否有干扰；供试品中的被测成分测定量是否在线性范围内；含量限度是否合理。
复核检验应尽可能选择不同品牌相同填料的色谱柱而不应采用与标准起草时使用的同一支色谱柱试验，允许调整色谱柱固定液涂布浓度、柱内径、长度、载体型号、载气流速、柱温、检测器温度、进样口温度、检测器灵敏度、进样量等。
测定试验的相对标准平均偏差 (RSD) ，不得大于 3% 。
　　三、复核检验总结报告
1 、复核单位应按照上述要求认真填写复核检验记录并根据复核检验结果，对标准草案中各项内容提出同意或修订的意见。
2 、根据复核修订意见，按中国药典现行版的格式要求，对标准正文进行文字整理，形成标准修改稿。
3 、复核单位根据试验对起草标准草案做出的修改应有详尽的说明，要提供实验复核得到的色谱图、光谱图或其它图谱，作为修订稿的依据。
4 、复核单位将上述复核意见和标准修订稿报起草单位，同时抄送国家药典委员会。含新增化学对照品和对照药材的品种，同时报中国药品生物制品检定所。
起草单位应根据复核单位提出的意见，认真研究，必要时再次进行复核，最终不管是否采纳复核所的意见均要求以报告的形式答复复核所，并报国家药典委员会。
5 、复核过程中发现的问题一般小的修改由复核单位完成。如标准草案中有关项目或方法不能成立或不能重复、指标限度不尽合理，则应及时告之起草单位，起草单位必须将意见报复核单位。有较大分歧的，应当将复核意见及起草单位意见一并报国家药典委员会，由药典委员会协调或安排其他药检所再复核。
6 、直接复核品种基本上按上述技术要求执行，但是下述几点不同：
（ 1 ）复核用供试品：应由生产企业提供，若为独家品种，应为正式生产的 3 个批号的供试品。若为多生产企业的品种，可每个生产企业取一个批号作为供试品，但总批次至少为三批以上。同时，由生产企业提供空白样品。
（ 2 ）为保障检验方法的可行性，复核应做简化验证，若一个品种中有多个待复核标准，复核单位应对多个标准进行综合，通过实验验证统一成一个标准。
（ 3 ）复核单位将复核意见和质量标准直接报送国家药典委员会。

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