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[交流] 国家药品标准（中药）提高工作技术要求

国家药品标准（中药）提高工作技术要求

为切实做好提高国家药品标准工作，国家药典委员会于 2006 年 8 月 29 日－30 日在云南昆明召开了提高国家药品标准工作中期汇报会。
　　1 、质量标准研究起草技术要求按现行版中国药典及有关补充要求，遵循 “ 科学、规范、实用 ” 的原则。
　　2 、方法学验证按 2005 年版《中国药典》一部的 “ 中药质量标准方法学验证指导原则 ” 。
3 、质量标准起草书写规范要求按现行版《药品标准工作手册》。
4 、本次标准提高工作行动的主体是生产各相关品种的企业，但起草任务下达至中检所、总后药检所和各省、自治区、直辖市、部分口岸药品检验所，由承担任务的药检所负责相应品种起草的组织工作和验证工作。
5 、承担品种起草任务的企业应严格按照规定的技术要求完成起草工作，按“提高行动计划表”中规定的项目逐一进行研究，不能收入正文的须将研究情况在起草说明中写明；可根据实际情况对检验项目和检测指标增加或改变，但要注明理由，并将全部研究资料 ( 包括原始记录 ) 一并报送至该品种起草负责药检所。起草负责药检所要对申报资料逐项进行全面审核，对下达任务时要求的项目，而起草标准中未能完成的务必说明原因，说明材料和相关研究资料解释的理由应充分。属于研究不充分、理由不成立的则应退回继续研究。
　　如须补充或继续研究或验证结果与起草企业不符者，要及时发出补充通知，也可经与企业协商后，由该品种的起草负责药检所直接修改。
　　申报资料符合要求的，起草负责药检所必须对企业起草的标准（包括未修订项目）进行验证。可根据方法学验证的要求自行设计实验，若做简化验证工作，其中鉴别至少应验证重复性和专属性试验，含量测定至少应进行准确度、精密度、专属性的验证，非新增修订项目可不做准确度和精密度验证。
　　验证符合要求的须对申报资料进行文字规范，提出质量标准草案，交复核所复核时须提交如下资料：①请复核的公文②质量标准草案③起草说明（须有记录实验详细过程的全部验证数据和相应的图谱，如专属性试验中的阴性对照制备方法和图谱，回收率实验中的对照品取样量、加入方式、操作过程等）。④复核用供试品的检验报告⑤复核用供试品⑥复核用对照物质，如是中检所提供的对照物质，复核所自行购买，如是新增对照物质，已在中检所备案而中检所尚未能提供的，由起草所提供给复核所。上述资料交复核所同时抄送国家药典委员会。
　　6 、供起草的试验用样品应尽可能收集到所有生产该品种的企业，原则上要有足够的代表性，但如果因种种原因样品收集的确有困难的，即使样品代表性不足也应建立提高标准，因为程序上的公示制度保证了其他未提供样品企业补充意见的权利和机会，凡公示中反馈的意见，起草所一定要认真对待，采纳与否均要有文件报告报国家药典委员会。
　　7 、承担起草任务的单位如果发现有的品种没有批准文号，无生产企业，此类品种可暂不做提高，品种档案随报告一并交国家药典委员会。
　　8 、对于有些独家品种，企业没有生产，市场上没有销售，目前难以收集到样品，若企业希望保留此品种则应当组织生产，提供标准提高工作所需的样品。若生产企业提出不做标准提高，放弃该品种的批准文号，则不管是否独家还是多家生产的品种，均应由企业提出放弃批准文号的申请，通过企业所在地省局上报国家局并抄报药典委员会。
9 、对于涉及需要替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或濒危药材的问题，根据 2005 年 11 月药典会与注册司联席会议纪要精神，若属于涉及需要临床审批的品种，应报注册司申请临床，临床审批通过后再做标准提高。
10 、属于国家保密的中成药品种，应由企业自己进行标准提高，药检所负责方法验证，上报资料时处方和制法由企业按保密形式另行报送。
　　11 、新修订的项目在选用指标和分析方法等方面应尽可能与现行版药典划一。
　　12 、对原标准中未提出修订要求的项目均应进行考察和规范，如发现方法不合理或目前研究有其他更有效控制质量的方法也应进行修订，对原标准中符合要求不作修订的 TLC 、 HPLC 、 GC 、 TLCS 等均应补充色谱图（包括阴性） , 显微鉴别应补充说明所鉴别的药味归属，国家药品标准未收载的中药材应附药材及显微照片。
　　13 、中西合方的品种处方中的化学药成分均应有鉴别及含量测定并要求制定上下限、必要时还应增加含量均匀度和溶出度测定。
　　14 、对毒性较大试剂如苯等不建议使用。原标准中使用的苯等有毒溶剂建议尽可能用其他试剂替换。
　　15 、所有品种均要求明确列出处方和制法及制成总量，但国家保密品种不列。
　　16 、同系列不同剂型的品种原则上要统一处方量，并应以原研剂型为准。
　　17 、制法项内容与现行版药典附录制剂通则要求不符的，应与药典统一（如含糖量等）。
　　18 、同品种不同剂型的质量标准应统一考虑、注意协调。如选用相同的检测方法及指标、项目等。
　　19 、没有国家药品标准的中药材和提取物要制订相应的质量标准，附在制剂项下一并上报，提取物要明确制法及制成总量。
　　20 、中药注射剂已开展指纹图谱研究的品种一并纳入标准提高行动计划中，除继续完成指纹图谱研究工作外，还需报送相对固定的原料药材产地情况，严格规定采收期，建立半成品质量标准、注射用辅料标准，每个品种必须对注射剂有关物质检查进行深入细致的考察，有假阳性干扰的应研究排除干扰的方法或另制定专属性强的检查方法，要加强安全性检查的内容， 2005 年版“中药注射剂安全性试验指导原则”中的相关要求经试验后全部列入各注射剂品种质量标准中，标准中须健立建全的安全性试验项目为异常毒性、过敏反应、刺激性、溶血与凝聚、热原或细菌内毒素、降压物质检查，其中不含动物药的中药注射剂可免降压物质检查。
　　21 、口服制剂的质量控制对指纹图谱不作要求，如果企业主动要求增加指纹图谱且符合相关技术要求的独家企业生产的品种，可优先考虑收入质量标准中，多家企业的品种必须统一考虑，充分验证后再决定是否收入。
　　22 、对各品种已经批准的规格要进行清理，要重点关注规格设立的必要性与合理性，若有与用法用量不符的规格以及缺乏合理性与必要性的规格，在上报起草标准时要重点提出，以便汇总后报国家食品药品监督管理局统一处理。
　　新增规格必须提供注册批文，上报的材料如有新增规格项必须注明是否已批准或已申报未批，后者在标准起草时可列入但当标准正式颁布时，要提供国家局正式的批件，方可正式列入新增的规格。
　　23 、报送资料要规范齐全，质量标准及起草说明包括薄层彩照、色谱图均须报送电子版。
　　24 、 HPLC 、 GC 等色谱图要求： GC 、 HPLC 含量测定至少应附供试品、对照品、阴性对照的色谱图，以上三张色谱图应采用相同的标尺，被测成分峰的峰高应为色谱量程的 1/3 至 2/3 之间，至少应记录至杂质峰完全出来或主峰保留时间三倍以上，并标明塔板数、分离度、拖尾因子。如果阴性色谱峰与样品峰缺失过多，请解释原因，必要时附药材或溶剂峰的色谱图。
　　HPLC 色谱含量测定还应附纯度实验图、测定波长选择图 (UV 最大吸收扫描图，一般提供对照品的即可 ) 、线性关系图 ( 以进样量为横坐标、峰面积为纵坐标 ) 。
　　均采用工作站记录色谱图，并存储为 bmp 格式的文件。除特殊情况外，一般在色谱图上标明对照品的代号或保留时间，其他峰的保留时间可不在图中标注，色谱图座标须标注清楚。编辑文本时在图像外空白处标记测定成分和供试品来源及批号、被测色谱峰的保留时间、分离度和理论板数。
　　TLC 色谱图（彩色照片）要求：图谱中应有供试品、对照品或对照药材和阴性对照，图谱中不加注文字或符号，编辑文本时在图像外空白处标记溶剂前沿和供试品、对照品或对照药材、阴性等编号。
　　色谱成像和记录应采用数码相机或数码摄像设备记录色谱图像，并存储为 bmp 格式、 jpg 格式的文件。
　　25 、阴性对照一般为按处方比例除去待测药味，按制法制成空白样品 ( 注意按比例加入相应的全部辅料 ) ，再按正文方法同法操作制成，进样、点样体积要相同、工艺参数 ( 如静置、冷藏 ) 等要与实际工艺相同。阴性对照应由企业提供，同时要求提供相应的原料、辅料、添加剂等，方便起草所按照工艺做出模拟阴性样品；复核时，不要求必须提供阴性对照，但如发现有问题，可以要求起草所提供。
　　26 、实验条件的选择、线性、耐用性等实验一般应平行测定两份 ( 或以上 ) 样品，除稳定性实验外，一般应按规定的进样次数进样 ( 至少 2 针 ) ，两份样品的相对偏差应在规定的范围内，以平均值出具测定结果，并在结果中写明平行次数。
　　27 、近年来，国家食品药品监督管理局陆续批准了仿制，增加规格等注册标准，这些标准大都经过了提高，但由于对同品种没有进行考察，不能直接转正为国家标准，必须结合标准提高工作，对这些注册标准进行吸收消化，各承担起草任务单位要切实负起责任，重视和认真对待我会转去的相应品种的注册标准，能利用的要充分利用，新增方法务必做好验证和统一工作。

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