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又见天下金虫 (小有名气)
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纸上谈药，一个畅销药的奋斗史（4） 已有6人参与
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09年的一部《潜伏》，让国产谍战剧风靡一时，直到今天还没有消散。这些潜伏的无名英雄为今天的新中国做出了卓越了贡献。实际上这样的谍战剧，对于药物对于人体，时刻都在发生。说到这里，你大概知道我今天要说的话题。对，就是“前药”，也叫“潜药”。 那么什么是前药呢？如果你看过我写的第一章，大概还记得药物的体内旅程，药物分子要面临的其中一关就是肝脏，因为要在这里被代谢转化。或者说“解毒”，被“解毒”的药物分子多半就没有了药理活性，这个效应也被称为“首过效应”。药物分子就像冲锋的士兵，虽然斗志高昂，可是能冲过肝脏的防线，多半也都损兵折将。怎么办？“潜伏”起来！ 也就是“悄悄的进村，打枪的不要！” 怎么潜伏呢？一般是把有活性的药物分子连上一个化学基团，让它失去活性，经过肝脏的代谢酶作用，药物分子正好可以变脸“现行”！ 潜伏的确是个好主意！最早提出这个想法的是Adrien Albert ，一位来自澳大利亚的药物化学家。早年毕业于悉尼大学，后来在英国拿的博士学位，1954年当选澳大利亚科学院院士。Albert早期合成了很多抗疟疾和抗黄热病的化合物，还合成了一种名为Tacrine的药物，是一种胆碱酯酶抑制剂，用于治疗老年痴呆症（AD）。这部分以后再详述。Adrien Albert曾经就读的悉尼大学，还以他的名字命名一间药物化学实验室。 Albert在1958年的Nature上率先提出了“前药”的概念，文章题目是“Chemical Aspects Of Selective Toxicity”！此时，他的想法还只在于，可以利用药物潜伏的原理减少药物的毒副作用。 紧接着，1959年，Harper写了一篇综述，提出了“药物潜伏化（Drug Latentiation）”这个词，意思是——为了获得一个在体内酶作用下释放活性母体的新化合物，对该母体所实施的化学修饰。这便是最早的“药物潜伏手册”。 事实上，在这之前，几个已经热卖的药物都是“潜伏好手”。比如著名的阿司匹林。起初把它潜伏伪装的目的仅仅是因为它不好的口感和恼人的胃肠道刺激，没想到阴差阳错反而成就了经典。另一个案例跟“受体之父”Ehrlich有关，它就是“Arsphenamine胂凡纳明”，最早用于治疗梅毒。后来Voegtlin证实，胂凡纳明在体内经过代谢释放出活性分子氧分胂Oxophenarsine 。 好了，潜伏大戏开演了！不过在揭幕以前，我们还是要问几个问题。第一，为什么要执行潜伏任务？ 这个问题显得有些愚蠢，对于干革命，当然是为了更快的更好的取得革命胜利，尽力减少一线战友们的牺牲了！对于药物，当然是更好的药效，更低的毒副作用！ 第二，什么样的“谍报员”才算做优秀？ 或者说一个优秀的谍报员应该具备哪些素质呢。首先，我觉得是坚定的信仰！“潜伏”的时候面临许多诱惑和考验，信仰不坚定者只能OUT！其次，是伪装的智慧！伪装的越真实，越是能迫近有价值的机密，当然也是保护自己的策略。再次是执行任务的能力！毕竟辛苦的“潜伏”不是来“打酱油”的！ 所以对应的“前药”也有些类似，母体分子要确确实实能够发挥疗效，伪装的化学基团不要激起机体的反应，另外可以方便的在恰当的时机和地点脱去伪装！ 好吧，“潜伏”的任务开始。 药物分子潜伏最多的任务是顺利通过胃肠道吸收。能顺利的通过胃肠道吸收入血并不是一件容易的事，至少对于大多数带电的极性分子是如此的。如图1 图1 氨苄西林是耐酸、广谱、半合成青霉素，虽然可以口服，但是吸收很差，同样的药物剂量只有注射给药时的20%-40% ，那是因为极性的侧链基团影响了药物分子穿越胃肠道的屏障。不过，修饰伪装一下就好了。可以把氨苄西林的侧链羧基设计成双脂前药，经过代谢酶的水解作用，释放出甲醛或乙醛以及氨苄西林，从而发挥药效。而对应的两个前药名字就是匹氨西林和巴氨西林。这二者在体外并没有抗菌活性。但是口服确实有效，说明预设的潜伏计划成功了！ 这样的案例还很多！通过这种人为的修饰伪装，很多药物得以方便的吸收入血，充分利用！ 药物潜伏还有一个重大任务就是“组织特异性的分布”。药物分子的表面上不可能安装GPS，没办法为它们引路，多数时候它们只能“随血逐流”。理论上说，可以流经体内每一个地方，除了大脑。 大脑的特殊之处在于它的屏障系统特别严密。绝大部分药物分子都只能望墙兴叹！而大脑需要的能量分子如葡萄糖氨基酸之类都是由特殊通道专门提供！ 药物分子要通过怎样的“潜伏计划”才实现组织特异性分布呢？ 任务很艰巨，成功者不多，不过也有例外。科学家把药物分子和一个叫“二氢吡啶”的载体连在一块，经过伪装的分子脂溶性很好，能够闯入血脑屏障进入大脑。图2. 图2 进入大脑后，前药分子被酶氧化带电从而变成水溶性的分子，所以只能进不能出，只得锁在脑内。而体循环中的前药分子被氧化变成水溶性以后，很快的从肾脏清除出去。这样看来，前药分子就好像具有了“脑组织的选择性”。 现在这样的“潜伏计划”已经得到了很广泛的实践。 另外一个选择性进入大脑的前药是——左旋多巴，它是神经递质多巴胺的生物前体，由左旋多巴和外周的多巴脱羧酶抑制剂相连，所以前药分子不能在外周脱去羧基，而只能在脑中脱去羧基，释放多巴胺，发挥药效。目前左旋多巴在治疗帕金森氏病（PD）领域是非常畅销的。 还有一个案例是来自另一个畅销药——洛伐他汀Lovastatin ，著名的降脂药。我们知道肝脏除了负责代谢药物之外，还是胆固醇和脂质代谢的调度中心。肝脏里一个叫“羟甲基戊二酰-辅酶A还原酶”（HGR）的蛋白是负责胆固醇合成的关键点。它的抑制剂自然就是很好的降脂药，不过不是洛伐他汀，而是它的活性代谢产物。也就是说洛伐他汀实际上是一个前药，刚好可以在肝脏中代谢成降脂的活性形式。恩，真是恰到好处啊！ 药物的潜伏计划有时在于出其不意！这一点对于抗肿瘤药物尤其必要！起初人们认为肿瘤细胞就是恶性增殖的细胞，用抑制细胞增殖的药物应该可以抗肿瘤！于是，肿瘤化疗直到今天仍是一项比较常规的抗癌手段。不过，问题是，人体内除了肿瘤细胞，还有很多种类的人体细胞是可以且必须增殖的，如消化道的上皮细胞、造血细胞、毛囊细胞等等。那么怎么提高化疗药物对肿瘤的选择性呢？“潜伏”是一个选择。 起初的想法是，前药想办法让它毒性很小，经过肿瘤细胞特有的酶代谢激活，变成杀手杀掉肿瘤细胞。代表性的案例有环磷酰胺。 还有一个化疗药氟尿嘧啶也可以做类似伪装。氟尿嘧啶抑制肿瘤的机理是阻止肿瘤细胞DNA的合成。由于尿苷磷酸化酶在肿瘤组织的中含量明显高于正常组织，这就给潜伏提供了思路。脱氧氟尿苷（Doxifluridine）就是氟尿嘧啶的前药，与氟尿嘧啶相比，这个前药具有更高的治疗指数。值得一提的，骨髓细胞中没有这个代谢酶，因此潜伏者的骨髓毒性相对很弱。 不过对付肿瘤，武器的升级是必须的！潜伏一代不够给力了，潜伏2.0版本出炉。不过这主要归功于抗体导弹的诞生。具体做法这样的，有点类似《借枪》的情节。抗体分子先精确找到肿瘤细胞或组织，这一点是可能做到的。因为，肿瘤细胞再怎么隐藏，总有特异性的分子露在外面，如果找到这个特意性的目标，剩下的制备抗体导弹的工作也是可以进行的。 抗体导弹摧毁目标有两种方式，一是直接连上一个炸弹，比如放射性的元素，干掉肿瘤； 二是，连上一个酶，当然最好是人体内没有的酶类，比如产生细菌耐药性的“beta内酰胺酶”，这个酶是由耐药菌分泌的用于破坏抗生素分子结构的。细菌耐药本来是一件令人沮丧的事。但是这回却有意想不到的妙用。 杀伤肿瘤的药物分子事先与一个青霉素结构的分子相连。合并的“潜伏者”没有抗肿瘤活性，自然对正常组织也没有什么毒副作用。这时，先给机体输入抗体，抗体一头精确制导找到肿瘤细胞，另一头连接上的正是beta内酰胺酶。制导完毕后，沉默的杀手进场。尽管，前药分子可以分布到全身各处，但是只在有beta内酰胺酶的地方，也就是肿瘤所在的地方才被激活释放炸弹。总的过程可以描述为：寻找目标，制导定位，前药进入，定点爆破！默契的配合！见图3 图3 潜伏的药物真好！可以解决很多问题。那么就没什么代价吗？ 当然，有！ 这里给的一个案例是抗血小板药物氯吡格雷，商品名波利维，制药巨头赛诺菲安万特的王牌畅销药。这个药常用于急性冠脉综合症ACS。 心脏一刻不停的给全身各组织泵血，而它自身消耗的血液是由冠状动脉提供的。由于饮食遗传年龄等等很多因素，冠状动脉会逐渐变得狭窄。管道拥塞，心脏自身的血液供应就成问题了，特别是在剧烈运动或者激动的时候，心脏加速血流却跟不上，这时就会心悸胸痛。 经皮冠脉介入治疗是一个比较直接的治疗手段，简单说来就是把狭窄的管道撑开，然后搭上一个支架。本来管道拥塞就常伴随着血小板的聚集，放入支架虽然扩充了管道，可是却会加剧血小板的聚集，引起新的堵塞。这是一个很麻烦的问题。 起初的方案是吃阿司匹林。没错，又是它！但是阿司匹林却很难控制，吃多了胃肠道受不了，吃少了又怕血小板重新堵上。 氯吡格雷就是直接针对血小板，准确的说是它的代谢激活物。因为，氯吡格雷是个实实在在的“潜伏者”。激活的氯吡格雷会与血小板细胞膜上的一个叫ADP的受体紧密结合，不分开（这种情况不多见）。被堵住的血小板也就被废了武功。好在血小板的更新还比较快！停药后，它们的正常功能还是可以恢复的。见图4. 图4 氯吡格雷精妙的设计在临床试验和后来的市场上反应很好。由于现在人的不规律饮食，患ACS的病人和做PCI的病人非常多。氯吡格雷一时间成了赛诺菲的印钞机。 不多久，一些杂音陆续出现，有些病人即使使用了氯吡格雷仍然不能控制血管栓塞。这是为什么呢？很快，科学家发现，一个负责催化氯吡格雷激活的酶CYP2C19如果有突变，那么活性代谢物就不能顺利的产生，药效得不到发挥，这可能是问题症结所在。一些临床证据也陆续支持了这个结论。 这样，争议就来了！还要不要用氯吡格雷呢？有的说，不用吧，因为好些“非前药”的新型血小板抑制剂还在那等着呢。有的说，可以选择性的用，先给病人检测一下相关的基因型不就好了吗？毕竟，携带突变的病人并不是占了大多数，而且氯吡格雷经过这么多年的使用，安全性能还是了解得比较清楚的，况且检测的费用相对药费还是便宜得很多。 随着后基因组时代的到来，我们可以更加深入的了解我们体内与药物作用的蛋白，当然也可以设计出适合每个个体的独特的“前药”。 那一天还会很远吗？ |
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