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急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识
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急性ST段抬高心肌梗死溶栓治疗的中国专家共识 北京大学人民医院 作者：孙艺红 2006-10-9 溶栓治疗通过溶解动脉或静脉血管中的新鲜血栓使血管再通，从而部分或完全恢复组织和器官的血流灌注。自从1959年链球菌培养液提取物链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病，溶栓广泛用于心肌梗死、缺血性脑卒中和静脉血栓栓塞性疾病的急性期治疗，溶栓治疗不但改善症状，并且使死亡率明显下降。虽然，近年来介入治疗技术的快速发展使溶栓在心肌梗死急性期治疗中的地位受到轻视，但是溶栓治疗具有简便、经济、易操作的特点。即使在欧美国家，接受再灌注治疗的急性心肌梗死患者溶栓治疗与直接PCI治疗的比例相当。在目前国内经济和医疗资源分布不均衡的条件下，溶栓治疗仍然具有重要地位。而且，新型溶栓药物的研发大大改进了溶栓的开通率和安全性。 溶栓药物的分类 血栓主要成分之一是纤维蛋白原，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原，变成纤维蛋白溶解酶并降解纤维蛋白。纤溶酶能够降解不同类型的纤维蛋白(原)，包括纤维蛋白原、单链纤维蛋白，但对交链纤维蛋白多聚体作用弱。在此过程中，纤溶酶原激活剂抑制物也参与调节，活化的纤溶酶受α-抗纤溶酶的抑制以防止纤溶酶原过度激活。溶栓药物多为纤溶酶原激活物或类似物。溶栓药物的发展经历从非特异性纤溶酶原激活剂到特异性纤溶酶原激活剂，从静脉持续滴注药物到静脉注射药物。 1．第一代溶栓药物 第一代溶栓药物常用的有链激酶(SK) 和尿激酶（UK）。SK进入机体后与纤溶酶原按1∶1的比率结合成SK-PLG复合物而发挥纤溶活性，SK-PLG复合物对纤维蛋白的降解无选择性，常导致全身性纤溶活性增高。SK为异种蛋白，可引起过敏反应，避免再次应用链激酶。 尿激酶(UK)是从人尿或肾细胞组织培养液中提取的一种双链丝氨酸蛋白酶，可以直接将循环血液中的纤溶酶原转变为活性的纤溶酶，非纤维蛋白特异性。无抗原性和过敏反应，与SK一样对纤维蛋白无选择性。价格便宜。 2. 第二代溶栓药物 人重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）是临床应用最广泛的溶栓药物，通过基因工程技术制备。可选择性激活血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原，主要降解血栓中的纤维蛋白，对全身性纤溶活性影响较小。该药半衰期短，需要同时使用肝素，但无抗原性，这类药物价格较高。 3. 第三代溶栓药物 第三代溶栓药物主要采用基因工程改良天然溶栓药物，t-PA的衍生物。溶栓治疗的选择性更强，血浆半衰期延长，适合弹丸式静脉推注，药物剂量和不良反应均减少，使用更方便。已用于临床的t-PA 的突变体有瑞替普酶(r-PA)，兰替普酶(n-PA)和替耐普酶 (TNK-tPA)等。GUSTO-I和GUSTO-Ⅲ研究资料提示，阿替普酶和瑞替普酶开通冠状动脉可能优于链激酶。 瑞替普酶(r-PA)是利用基因定点突变克隆技术获得的t-PA突变体，无抗原性 。与t-PA比较半衰期较长，可静脉推注，使用更加方便。 溶栓治疗 一个世纪以前发现了冠状动脉阻塞的临床表现，但直到1980年才证实梗死动脉血栓性栓塞是ST段抬高心肌梗死的主要原因。如果能够迅速完全恢复梗死相关动脉血流和梗死区心肌灌注，则溶栓治疗受益最大。开始治疗时间越早，疗效越好，如有条件可以进行院前溶栓。而且无论性别、糖尿病、血压、心率或既往心肌梗死史如何，溶栓治疗均可降低死亡率。非ST段抬高心肌梗死及不稳定心绞痛，不但无益，可能有害。 溶栓治疗的获益取决于开始溶栓的时间。心肌梗死发生后，血管开通时间越早，就能挽救更多的心肌。因此，患者一旦确诊后在救护车上进行溶栓治疗能挽救更多的生命。但院前溶栓需要具备以下条件：①急救车上有内科医生，②良好的医疗急救系统，配备有传送心电图的设备，能够解读心电图的全天候一线医务人员；有能远程的医疗指挥负责医生。目前，国内还都是在医院内进行溶栓治疗。 1.适应证 STEMI症状出现12小时内，心电图两个胸前相邻导联ST段抬高≥0.2mV或肢体导联ST段抬高≥0.1mV或新出现的或可能新出现的左束支传导阻滞的患者。 STEMI症状出现12至24小时内，而且仍然有缺血症状以及心电图仍然有ST段抬高。 对于STEMI症状出现12小时以上，但已无症状以及无心电图ST段抬高的患者，不应考虑溶栓治疗。 下列情况首选溶栓：就诊早（发病≤3小时而且不能及时进行导管治疗）、不具备及时进行介入治疗的条件（就诊-球囊开通与就诊-溶栓时间相差超过1小时、就诊-球囊开通时间超过90分钟）。 对于再梗死的患者应该及时进行血管造影并根据情况进行血运重建治疗，包括PCI或CABG。如果不能立即进行血管造影和PCI（症状发作后60分钟内），则给予溶栓治疗。 如果患者到达的首诊医院既可以进行直接PCI也可以溶栓治疗，根据症状发作的时间和危险性、出血并发症的危险和转运至导管时所需时间综合考虑选择恰当的血管开通策略。如果发病时间<3小时，而且导管治疗无延误，溶栓和直接PCI效果无显著差别；症状发作超过3小时，直接PCI优于溶栓治疗；如不能在90分钟内进行直接PCI，若没有禁忌证应首先溶栓治疗。 溶栓后立即进行PCI治疗是易化PCI的一种。研究没有发现易化PCI能够减少梗死面积和改善预后，低危患者无益，而高危患者出血并发症也明显增加，尤其是老年人。不主张常规应用。 2.禁忌证和注意事项 在考虑进行溶栓之前，了解患者是否存在溶栓禁忌证。STEMI患者如伴有ICH高风险的患者应当采用PCI 而非溶栓治疗。心肺复苏过程中进行溶栓可能无效。 溶栓治疗的绝对禁忌证： 既往脑出血病史 脑血管结构异常（如，动静脉畸形等） 颅内恶性肿瘤（原发或转移） 3个月内的缺血性卒中（不包括3个小时内的缺血性卒中） 可疑主动脉夹层 活动性出血，或者出血素质（包括月经来潮） 3个月内的严重头部闭合性创伤或面部创伤 溶栓治疗的相对禁忌证： 慢性、严重、没有得到良好控制的高血压；或目前血压严重控制不良（收缩压≥180mmHg或者舒张压≥110mmHg）； 超过3个月的缺血性脑卒中、痴呆、或者己知的其它颅内病变； 创伤（3周内）或者持续>20分钟的心肺复苏，或者3周内进行过大手术； 近期（2-4周）肠道出血； 不能压迫的血管穿刺； 链激酶：曾经有用药史（>5天前），或者既往有过敏史； 妊娠； 活动性消化系统溃疡； 目前正应用抗凝剂：INR水平越高，出血风险越大； ≥75岁患者首选介入，选择溶栓时剂量酌情考虑减量。 3. 常用溶栓药物的剂量和用法 患者明确诊断后应该尽早用药，理想的就诊-静脉用药时间是30分钟内，但是很难达到，应该越早越好。 4. 出血并发症 溶栓治疗最重要的危险是出血，尤其是颅内出血（ICH），致死率很高。降低出血并发症的关键是除外有严重出血倾向的患者（参见禁忌证）。一旦患者在开始治疗后24小时内出现神经系统状态变化，应怀疑颅内出血。 应当停止溶栓治疗、抗血小板和抗凝治疗。 立即进行影像学检查排除ICH。 神经科和（或）神经外科和血液学专家会诊。 根据临床情况，ICH患者应当输注冻干血浆、鱼精蛋白、血小板或冷沉淀物。一旦明确脑实质出血或脑室内出血或蛛网膜下出血或硬膜下血肿或硬膜外血肿，给予10单位冷凝蛋白质，新鲜冰冻血浆可以提供Ⅴ因子和Ⅷ因子，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用药4小时内可给予鱼精蛋白（1mg鱼精蛋白对抗100U普通肝素）。如果出血时间异常，可输入6-8个单位的血小板。 同时控制血压和血糖；使用甘露醇、气管内插管和高通气降低颅内压力；考虑外科抽吸血肿治疗。 5.疗效评估 溶栓开始后60-180分钟应当监测心电图ST抬高程度、心律和临床症状。血管再通的指标包括症状缓解、评价冠脉和心肌血流和（或）心电图。临床主要的间接判定指标包括：症状、再灌注心律失常、心肌酶学峰值前移、心电图，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要。 最为简便的方法是治疗后60-90分钟ST段抬高至少降低50%。 心肌损伤标志物的峰值前移，血清CK-MB酶峰提前到发病12-18小时内，肌钙蛋白峰值提前到12小时内。 患者在溶栓治疗后2小时内胸痛症状明显缓解，但是症状不典型的患者很难判断。 l 溶栓治疗后的2-3小时内出现再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室或束支阻滞突然改善或消失、或者下壁梗死患者出现一过性窦性心动过缓、窦房阻滞伴有或不伴有低血压。 冠状动脉造影TIMI 2或3级血流是评估冠状动脉血流灌注的“金标准”。但临床中并非常规用于评价是否溶栓成功，而临床判断溶栓治疗失败，可以进行补救性PCI。 6. 溶栓的辅助治疗 抗血小板治疗 1.阿司匹林 所有STEMI患者，只要没有阿司匹林过敏，立即嚼服阿司匹林300mg，此后应当长期治疗阿司匹林每天75-160mg。阿司匹林过敏者，应用噻吩吡啶类药物替代。 2.ADP受体拮抗剂 目前常用的ADP受体拮抗剂有氯吡格雷和噻氯匹定，但噻氯匹定发生粒细胞减少症和血小板减少症的发生率高于氯吡格雷，在患者不能应用氯吡格雷时可以噻氯匹定替代。 因阿司匹林过敏或胃肠道不能耐受而不能使用阿司匹林的溶栓治疗患者，建议使用氯吡格雷。 COMMIT-CCS2和CLARITY-TIMI28研究评价了药物溶栓治疗的患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林证实，优于单用阿司匹林。溶栓治疗的患者如没有明显出血危险，可以联合氯吡格雷（75mg/天）治疗。 正在使用噻氯匹定/氯吡格雷并准备CABG的患者，应当暂停氯吡格雷至少5天，最好7天，除非紧急血管再通的益处超过出血风险。 3.糖蛋白IIb/IIIa抑制剂 糖蛋白IIb/IIIa抑制剂与溶栓联合可提高疗效，但出血并发症增加。阿昔单抗和半量瑞替普酶或替奈普酶联合使用进行再灌注治疗可能在下列患者预防再梗死以及STEMI的其他并发症：前壁心肌梗死、年龄小于75岁，没有出血危险因素。对75岁以上的患者，因为ICH风险明显增加，不建议药物溶栓与糖蛋白IIb/IIIa抑制剂联合。 抗凝治疗 溶栓治疗的患者需要抗凝血酶治疗作为辅助治疗。 应用纤维蛋白特异性的溶栓药物需要联合静脉普通肝素，如阿替普酶、瑞替普酶或替奈普酶治疗的患者。普通肝素剂量：溶栓前给予冲击量60 U/kg（最大量4000 U），溶栓后给予每小时12 U/kg（最大量1000 U/小时），将活化部分凝血活酶时间（aPTT）调整至50-70S，持续48小时。 应用非选择性溶栓药物（链激酶、尿激酶）治疗的高危患者（大面积或前壁心肌梗死、房颤、既往栓塞史或左室血栓）也给与普通肝素皮下注射（溶栓12小时后），或低分子肝素。 应当每天监测血小板计数,避免肝素诱导的血小板减少症。 低分子肝素与普通肝素比较存在用药方便，无需监测等优势，EXTRAC-TIMI25为低分子肝素与多种溶栓(链激酶、r-PA、t-PA、TNK)治疗的联合应用提供了证据，依诺肝素30mg静脉注射，随后1mg/kg皮下注射，每天两次；年龄大于75岁以上或肾功能不全的患者，依诺肝素减少剂量至0.75mg/kg。 2.直接抗凝血酶 当发生或怀疑肝素诱导的血小板减少患者应当考虑直接凝血酶抑制剂替代肝素，国内目前有阿加曲班。剂量：阿加曲班，30-100ug/kg静脉推注，然后2-4 ug/kg/分钟滴注72小时，根据激活的部分凝血酶活酶时间（aPTT）调整剂量。 小结 虽然经皮介入治疗在冠心病应用越来越广泛，但是溶栓治疗对没有条件进行直接PCI的医院仍然是减少心肌梗死患者死亡率和改善预后的重要方法，选择恰当的适应证，减少出血并发症，在最短的时间内溶解血栓开通血管治疗仍然具有不可替代的价值。溶栓药物种类较多，不同药物在不同适应证的用药方法也存在较大差异。溶栓辅助抗栓治疗还在不断的探索中，例如低分子肝素替代普通肝素的治疗。在临床实践中应该严格筛选适应证，科学的进行溶栓治疗。 |
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