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【分享】最新审评四部共性问题处理意见
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关于执行审评四部共性问题 处理意见(2006--01)的通知 审评四部 四部通知2006004 四部全体同志： 审评四部业共性问题处理意见(编号2006—01)经扩大 的部务会和四部全体讨论确定，现印发给大家，请遵照执行。 在执行过程中，请及时分析发现的问题，提出解决的措施， 提交专业召集人，部务会将根据情况适时组织修订，以使共 性问题的处理不断完善。 审评四部 二O O六年三月二十四日 审评四部共性问题处理意见(2006一01) 一、药学共性问题 问题1：对于进口原料药／制剂，申报单位往往不提供详细的工艺研究资料或者提供非常简单的工艺研究资料，原三部对该问题己形成初步意见，但实际审评中尺度掌握似不完全统一，需要进一步明确有关要求。 处理：关于进口原料药／制剂的审评问题，在原三部形成的《进口药化学药品的技术审评要求》的基础上，2005年度药学评价研究组多次会议进行了讨论，并征求了各化药审评部门的意见，形成了《进口药化学药品的技术审评要求》修订稿，对进口药技术审评中药学有关问题(包括不同注册申请的工艺研究资料问题)的处理有了较明确的意见，要求审评工作中按照该规范执行。 问题2：不同规格(相同浓度、不同装量)的液体制剂，质量研究及稳定性研究是否可只做一个规格的研究？ 处理：不同规格(相同浓度、不同装量)液体制剂的质量研究，由于仅是装置的不同，可只做一个规格的详细质量研究工作，但其他规格至少应提供三批样品的检验报告。关于稳定性研究，由于容器不同、装量不同可能对稳定性产生影响，因此应提供各规格的稳定性试验资料，但研究工作可适当简化，如采用“括号法”、“矩阵法”等。另外，若一个规格进行了完整的稳定性试验，其他规格考察了起始样品和试验末期样品，结果显示各规格稳定性均良好，各指标无明显变化，也可以认可。葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等的要求可进一步简化，一个规格的质量研究和稳定性研究工作可以提示其他规格的情况。对于需要进行临床试验的多个规格的情况，如一个或多个规格的质量研究和稳定性研究符合要求，其中有的规格如没有详细的研究资料可在临床研究期间完善。 问题3：对于批准临床研究时执行的是中国药典2000年版，现申请生产时需执行2005年版药典标准的品种，如果两版药典标准有差别的，如何要求? 处理：药学评价组已进行过讨论，考虑到药典标准的普遍的适用性，可以不再要求补充资料，而直接执行中国药典2005年版。 问题4：对于注册分类6的品种，有时候审评时会修订研究单位制定的质量标准，对于那些省所复检结果和自检报告结果差别较大，省所复检结果不符合修订后的质量标准，而自检结果仍符合修订后的质量标准的，如何评价? 处理：考虑到研究单位是品种的研究主体，若修订后的质量标准能够有效的控制产品质量，则建议可根据研究单位的检测结果进行评价，审评时可直接修订标准，并执行修订后的质量标准。 问题5：部内已进行过关于残留溶剂的学术报告，建议结合学术报告内容重新对注册分类六的品种的第二类溶剂的技术要求进行讨论。 处理：根据目前残留溶剂的研究现状(包括方法的建立、方法学研究、样品检验的批次和规模等)，为有效的控制产品质量，对于注册分类六的原料药，需将合成后三步使用的所有第二类溶剂的残留量检查订入质量标准中。 基于同样的考虑，为有效的控制产品质量，对于注册分类三的原料药，也需将合成后三步使用的所有第二类溶剂的残留量检查订入质量标准中。 问题6：关于第一类溶剂的使用，某些研究单位在参考文献资料的基础上，进行了替代研究后认为必须使用某第一类溶剂，而同品种的其他研究单位均未使用第一类溶剂，这种情况下是否认可使用第一类溶剂? 处理：考虑到第一类溶剂的毒性，对于使用了第一类溶剂的品种，应要求申报单位进行替代研究。若提供的替代研究资料表明确不能替代的，则也可认可使用第一类溶剂，并在质量标准中控制残留量，即使同品种的其他研究单位没有使用第一类溶剂。这一结论的考虑是基于合成工艺的复杂性，不宜要求所有申报单位使用同一合成工艺，或者说申报单位有对工艺的选择权，审评时关键是对残留溶剂用质量标准等予以控制。 问题7：对于仅有一步工艺的原料药，如申报单位不能提供最后一步工艺前的相关资料，如工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，即较难执行2006年第一次部长协调会的精神，如何要求?对于申报临床的，留在批件中?对于申报生产的，又如何要求? 处理：为确保产品的质量，建议严格执行第一次部长协调会的精神。对于申报生产的品种，应以补充资料的形式要求提供最后一步工艺前的相关资料，如工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，并说明若不能提供相关的资料，则需修改合成路线。对于申报临床的品种，在对终产品进行了严格的质量研究的前提下，可以将此问题留在批件中，并明确提出要求，即需在申报生产时一并提供最后一步工艺前的相关资料，如工艺路线，使用的有机溶剂和有关物质情况等，若不能提供相关的资料，则需修改合成路线。 问题8：对于申报生产的品种，如果申报单位没有按照批件要求完善有关工作目前有两种做法，一是书面发补要求申报单位补充完善，一是根据批件中问题综合考虑，如果不影响品种安全有效质量可控情况的判断，则建议不再要求补充资料。需作出统一要求。 处理：原则上应要求申报单位提供相关资料，以体现审评审批的严肃性。但若批件中遗留的问题确不影响品种安全有效质量可控的判断的，则可不再要求补充。由此可见，对于临床批件中的内容，各审评人员都应仔细斟酌，以保证批件的质量。 问题9：中国药典2005年版注射液通则中要求“加有抑菌剂的注射剂，在标签中应注明所加抑菌剂的名称与浓度”，是否执行，如何执行? 处理：2006年3月15日发布的“药品说明书和标签管理规定(局令第24号)”中第二章第十一条明确规定“……注射剂和非处方药还应当列出所用的全部辅料名称……”。可参考该项规定执行。 二、药理毒理共性问题 问题：注册分类5、6类注射制剂局部安全性试验问题：在审评中经常发现该两类制剂的局部安全性试验中出现缺试验项目、全缺或有问题的情况，如何处理?由于目前该两类制剂由临床专业审评人员审评，认为有必要统一。 处理：关于注册分类6品种局部安全性试验的要求，在原四部形成的《注册分类6化学药品的技术审评要求》的基础上，2005年度医学评价研究组多次会议进行了讨论，并征求了各化药审评部门的意见，形成了《注册分类6化学药品的技术审评要求》修订稿，对有关问题的处理有了较明确的意见(注册分类5的技术要求与注册分类6相同)，要求审评工作中按照该规范执行。在这个文件中，基于动物局部毒性的目的是考察辅料的毒性，而使用的辅料种类和用量药学审评时会关注；动物局部毒性的灵敏性不够等，对于使用常规辅料和用量在规定范围内的品种，不做严格的要求，审评时药学和医学需关注使用了特殊辅料和用量超过规定的品种。同时要求王庆利将该问题提交医学评价组，是否有必要进行修改。 三、临床共性问题 问题1：对于以补充申请形式申请免临床试验的品种，如果同意免除临床试验，此次申请时是建议批准生产还是建议批准临床? 处理： 原则上，对于注册分类3、4同意豁免临床试验的品种，应按照申报生产程序另行申报生产。 具体有以下几种申报情况： 1、已获取临床试验批件，以补充申请形式申请豁免临床试验的品种，建议批准补充申请，同意免临床试验；批件注明按照申报生产程序另行申报生产。 2、尚处在审评当中，又以补充申请形式申请豁免临床试验的品种，应统一到审评时限滞后者(原临床试验申请或补充申请)的审评时限，一并进行技术审评。建议批准临床试验，同意免临床试验；并批件注明按照申报生产程序另行申报生产。 3、申报临床试验并同时申请豁免临床试验的品种，建议批准临床试验，同意免临床试验；批件注明按照申报生产程序另行申报生产。 对于注册分类5药品(受理号为CXHL)，无论以上述哪种形式申请豁免临床试验的，以补充资料通知形式通知申报单位提供满足申报生产的各项文件和资料，如申请表、现场考核报告、三批样品省所检验报告以及相应的药学技术资料。 问题2：在生物等效性试验中，对于原型药和代谢产物的测定，目前有以下观点：申报单位进行了血中原型药的检测，没有测定代谢产物。如果原型药等效，可以认为两制剂生物等效。但是，对于代谢产物在血中浓度高并发生疗效的制剂，生物等效性试验是否必须同时进行原型药和代谢产物的测定。如果没有进行代谢产物的测定，原型药等效，是否可以接受? 处理： 生物等效性研究，是通过药代动力学研究来考察制剂中主药的吸收情况，进而比较制剂间的质量。 既然是考察制剂中主药(原形药物)的吸收情况，只要原形药物具有可测定的药物浓度和足够的体内驻留时间，就应把原形药作为测定底物，即使是代谢产物具有药理活性、血中驻留时间长和血药浓度高，此种情况下，也不宜把代谢产物作为测定底物。 只有原形药在体内迅速转化为活性代谢产物，体内驻留时间短，且不易测定，而代谢产物在血中驻留时间较长和血药浓度较高情况，才把活性代谢产物作为测定底物。 一般不要求同时测定原形药物与活性代谢产物。 问题3：有多个适应症的属注册分类3的品种，临床试验中如何选择适应症?说明书中适应症项下内容如何撰写? 处理： (一)对于临床试验中适应症选择情况： 现行的《药品注册管理办法》对此有明确的要求，多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。 1、对于适应症之间显著不同质情况(如高血压和前列腺增生)：临床试验应分别进行。 2、对于适应症间关联度大的情况(如镇痛药)：应对主要适应症进行分析，进行主要适应症的临床试验，这种情况下需要具体品种具体分析。 (二)对于说明书适应症项下内容的撰写： 原则上应根据国内临床试验支持的程度，“做什么批什么”，在一些情况下需要具体问题具体分析。 部内先按照上述原则统一执行，同时提请法规修改时，对相应条款进行修改。 问题4 口服固体制剂的规格问题。 处理：对于口服固体制剂规格合理性问题，根据张克坚副主任召开的化药部门沟通会的讨论，要求在三个化药部均应严格执行增加规格以及改剂型规格有关会议纪要，对于口腔崩解片、滴丸等特殊剂型，也不例外。对于规格不合理但此前同品种的相同规格已批准进行临床研究的或者生产的，在不存在安全性问题的情况下予以认可。 问题5：对于临床专业需要补充资料的发补形式。 对于临床专业需要补充资料情况，如果涉及需要提供重要信息、需要重新整理临床试验资料，或重新进行统计学处理，应书面补充资料；对于一些仅需要说明的情况，可采用非书面补充资料。 问题6：注册分类3品种，临床试验结果为阴性的处理。 处理：注册分类3的品种，对于一些特殊的适应症或临床需要(如需联合用药等)，临床试验中可能需要数百、数千例病人才能够得出有意义的结果。国内进行的100对的临床试验中，如果其结果并未表明疗效优于安慰剂，一般情况下应要求申报单位扩大临床病例数重新进行。 问题7：口服固体制剂同时申报了多个规格，多个规格品种的处方皆不相同，临床研究该如何要求： (1)其中的一个规格进行临床研究，另外规格的产品进行生物等效性研究?或者： (2)其中的一个规格进行临床研究，另外规格的产品不要求? 处理：该问题已在化药部门交流会上讨论，形成了决定。一般情况下，应根据品种情况进行综合分析，原则上应参考对补充申请增加规格品种的处理方式。不同规格处方明显不同且经药学方面综合分析，可能会影响临床安全有效性的，要求药学审评人员提醒临床审评人员和项目负责人，并在审评意见中注明。 总之，这是个比较复杂的问题，需要各专业和各岗位关注，并且需要遵循具体品种具体分析的原则。 |
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关于执行审评四部共性问题 处理意见(2006--02)的通知 审评四部 四部通知2006006 四部全体同志： 审评四部业共性问题处理意见(编号2006—02)经扩大的部务会讨论并在全部征求意见，现已确定，印发给大家，请遵照执行。在执行过程中，请及时分析发现的问题，提出解决的措施，提交专业召集人，部务会将根据情况适时组织修订，以使共性问题的处理不断完善。 审评四部 二O O六年四月十九日 审评四部共性问题处理意见(2006--02) 一、药学共性问题 问题1：补充申请品种，哪些情况需要省所(或中检所)复核检验?建议统一审评处理尺度。 处理：补充申请品种中涉及原料药制备工艺变更、制剂处方工艺变更、变更药品规格、改变进口药品的产地、修改药品质量标准的申请，应由省所(进口药由中检所)进行质量标准的复核及／或样品检验。这个问题主要是涉及管理问题。 目前收审的此类品种中，国产品种均在申报资料中同时提交了省所的复核检验报告，尚未见无省所复核检验报告的情况。但进口药的补充申请一般均不随资料提交中检所复核检验报告。鉴于此，对进口药补充申请的以下情况，若综合审评结束时仍未收到中检所复核报告，建议以书面发补的形式，通知申报单位与中检所接洽进行质量标准修改项目的单项复核和/或样品检验： 1)进口原料药改变制各工艺(样品检验)。 2)进口制剂改变处方工艺(样品检验)。 3)变更药品规格(标准复核及样品检验)。 4)改变进口药品的产地(样品检验)。 5)修改进口药品复核标准(标准复核及样品检验)。但若质量标准的修改仅是对有关限度要求的提高(如提高有关物质限度要求、溶出度限度要求，含量限度要求)，而不修改检查方法，可不要求提供中检所复核检验报告。 国产品种的补充申请，需要复核检验的品种目前一般在申报资料中同时提交省所的复核检验报告。若有应提交而未提交的情况，建议亦以补充资料形式要求补充。 问题2：根据相关的部问协调会纪要要求，小水针的合理的体积规格为l、2、5、10、20ml，如上市小水针的体积规格为6、12、25ml，如果进行仿制，哪些规格为合理规格? 处理：就体积规格而言，1、2、5、10、20ml常规规格和上市规格均可认为属于可仿制的体积规格，但同时需关注品种必须满足部间协调会纪要的其它关于规格的要求(即主药量、浓度和体积均需关注)，需严格执行部间协调会纪要。 问题3：注册分类六的品种，如果研究单位申请采用较国家标准规定中更宽松的贮藏条件，是否认可，有何技术要求? 处理：贮藏条件原则上应该是根据具体品种长期稳定试验并参考加速试验结果来确定。对于注册分类6的药品，由于有效期的确定常常桥接已上市品种的稳定性情况，因此通常建议采用国家标准中规定的贮藏条件或者较国家标准规格更严格的贮藏条件。但如研究单位进行的稳定性研究结果提示产品在较国家标准中规定的更宽松的条件下稳定，且研究结果经分析也比较合理，则予以认可，但注意需关注长期留样试验的时间和加速试验时间，并根据长期留样试验以及参考加速试验的时间和结果确定有效期。 问题4：对于含有结晶水的原料药制得的冻干制剂，是采用水分检查比较合适，还是采用干燥失重检查比较合适，还是都可接受? 处理：当含水量对品种质量无明显影响时，两种方法都应认可，需关注限度的合理性。对于含水量可能影响品种质量的情况，考虑到测定的准确性，建议采用水分测定比较合理。 问题5：对于剂量较低的制剂，其原料药的残留溶剂的要求是否可结合产品的临床使用剂量而有所不同? 处理：为控制产品质量，原则上建议对第一类溶剂、合成工艺后三步使用的第二类溶剂、精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量检查，并订入质量标准。若日剂量很低，在结合待检溶剂的PDE、制剂的用法用量、用药周期等因素判断安全性比较有保障的前提下，另鉴于有些主药可能比较贵重，检测时使用有机溶剂可能带来污染等问题，在质量研究和质量标准中可以不进行相应研究和或不定入质量标准，在这种情况下，审评报告必须详细阐述理由。 问题6：小水针采用滤膜过滤除菌是否可行?是否需要提供灭菌的验证资料或修改工艺? 处理： (1)处理过程 针对这一问题，部内安排了许真玉、高杨、张明平负责具体调研工作，与国内部分大型国企的相关技术人员、GMP认证的相关专家等进行了电话交流。并于3月31日召开了部内全体药学人员的讨论会，在介绍了调研所获信息的基础上进行了讨论。 讨论认为：就目前国内的小水针生产的实际情况而言，总的来说，采用滤膜过滤除菌是一种成本大、保证度低的方法。通常在无法采用湿热灭菌的情况下(如药物对热不稳定)，才考虑采用过滤除菌。如果采用过滤除菌的方法，则需要对生产全过程和生产环境进行严格的控制，包括灌装区空气洁净度的控制，生产管道的控制，滤膜的选择和质量控制，通过挑战性试验、多点检测、回顾性验证等对整个生产工艺进行验证等等。这些内容可能与GMP认证有关，由于我们对GMP 认证的相关要求不是很了解，故还需进一步调研，但初步认为可结合GMP认证情况对此问题进行控制。 (2)具体处理意见： 对于能够采用湿热灭菌的产品，建议采用湿热灭菌的方法，如采用了过滤除菌，则建议修改灭菌工艺，如果是由于处方等原因导致其研究的产品对热不稳定，则建议修订处方后采用湿热灭菌的方法。如化合物确对热不稳定，无法采用湿热灭菌，待遇到具体品种时，根据情况具体品种具体分析。该问题将在今年继续调研情况。 二、临床方面的共性问题： 问题1：关于以公斤体重和／或速度给药的品种，改变剂型时(包括注册分类5，注册分类3+5)，如何从改剂型和规格上判断合理性? 处理：按公斤体重给药或速度给药品种，单次用药的剂量存在不确定性，意味该类品种的用药剂量需要个体化。原创品种上市规格为根据临床试验结果确定，能满足用法用量基本需求，应视为其它剂型规格设置的重要依据。 按公斤体重给药和／或速度给药的改剂型，主要是同一用药途径剂型间的转换，包括水针、粉针、输液互换情况或口服剂型间的转换等。由于此两种情况的单次用药剂量的不确定性，无法用食药监注函[2004]91号《关于加强药品规格和包装规格管理的通知》进行要求。对于此类属个体化用药情况：(1)一般不主张开发成大输液。即如果原发厂品种无输液剂型，则原则上不允许小针、粉针改为输液；如果原发厂有输液剂型，其规格严格按照已上市的规格确定，不增加新的 规格。(2)在剂型(指水针与粉针之间的互换)认同前提下，为防止规格设置混乱，建议规格设置参照原剂型规格。 问题2：注册分类3适应症为补充维生素(包括氨基酸或脂肪乳等提供氮源或能量品种)的注射制剂，临床研究有特殊考虑吗? 处理：对于分类3的维生素类等(包括氨基酸或脂肪乳等提供氮源或能量品种)属于补充剂的品种，该类情况一般要求进行临床试验。无论给药情况如何，其本质为膳食补充剂，临床试验评价终点难以确定，临床试验主要是验证在中国人的初步安全性，无法对有效性进行确切评价。对于有明确治疗适应症情况，则需要具体问题具体分析，必要时应进行验证临床疗效的临床试验。 问题3：麻醉药品和第一类精神药品的药代动力学、生物等效性研究问题。 处理： 背景情况： 《麻醉药品和精神药品管理条例》(国务院令第442号)第十三条的规定：“麻醉药品和第一类精神药品的临床试验，不得以健康人为受试对象”。 在麻醉药品和第一类精神药品的审评过程中，申报单位常以上述规定为依据，申请免除临床药代动力学研究，并以伦理学难以通过、试验难以进行为理由申请免做生物等效性研究。 具体处理意见： (1)药代动力学研究 原则上，对于注册分类3的麻醉药品和第一类精神药品，其药代动力学研究应参照2005年度第三次部长协调会议纪要精神执行(如国外有文献报道存在明显的种族差异，治疗窗窄，呈非线性药代特征，可能在后续的随机对照临床试验中需要进行剂量调整的品种，需要进行完整的药代研究。否则，口服制剂可仅进行单次单剂量药代动力学研究，注射剂一般情况下可以免除)。由于该类药物有导致成瘾或精神依赖的缺点，不能选择健康志愿者进行药代动力学研究，故建议选择目标适应症的患者进行研究。 另外，审评工作中也应该关注在患者(如晚期癌症患者)进行药代动力学研究的可行性。 (2)生物等效性试验： 对于注册分类5、注册分类6的麻醉药品和第一类精神药品，基于疗效、安全性的整体考虑，为保证仿制产品(或改剂型产品)与原上市药品在临床用药中可以相互替换，应以目标适应症的患者为受试对象进行生物等效性试验，对其是否等效进行验证。审评工作中应该关注在患者(如晚期癌症患者)进行生物等效性试验的可行性。如确实无法进行生物等效性试验，则应进行随机对照临床试验。 另外，如根据已有文献及试验资料能够证明活性药物具有高溶解、高渗透的特点，药物制剂因素对其生物利用度没有影响，可考虑免做药代动力学或者生物等效性试验。 问题4：口服固体制剂改为口服溶液，临床研究应如何要求? 处理：口服固体制剂改为口服溶液属于注册分类5，即改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。鉴于原口服固体制剂已经获准上市使用，其疗效、安全性均已明确，故此种改变的关键为“口服溶液与原口服固体制剂生物等效”。 综上，对于将口服固体制剂改为口服溶液的药品，可进行生物等效性试验。如果试验结果表明口服溶液与原口服固体制剂不等效，与其他改剂型品种一样，需要进行进一步的临床研究。 问题5：对于国际多中心临床试验，临床批件的撰写内容。 处理：鉴于审评时是根据申报单位提供的有关资料结合其提出的国际多中心临床研究方案作出审评结论的，为防止国际多中心临床试验更改适应症或者对研究方案的其他重大改变，对于这类申请，当批准时，批件的基本内容应包括适应症以及临床研究方案的编号。如“建议批准XXX进行国际多中心临床试验(适应症为XXX)，临床研究期间严格执行编号为XXX的临床研究方案。" |
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