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[交流] 器官移植后时代的策略与思考已有2人参与

近年来，我国器官移植发展迅速，截至2007年底，全国累计施行肾移植手术超过7万例，肝移植每年超过2000例，心脏移植、心肺联合移植、胰肾联合移植也有了较大发展。但是，目前器官移植领域仍存在两大难题：一方面是伦理和法律上的争论仍然阻碍着学科的发展，如移植用器官来源困难；另一方面是移植后的诸多难题，如排斥反应、感染等问题依然是学界讨论的热点。

不久前，本报与24小时医学频道共同组织的大型主题策划活动，即“临床医学2011新关注”，专访我国器官移植领域的4位著名学者——解放军309医院石炳毅教授、浙江大学第一附属医院陈江华教授、华中科技大学附属同济医院陈忠华教授和复旦大学附属中山医院朱同玉教授，详细介绍了移植术后排斥反应和感染等临床热点话题。

关键词1  抗排斥反应

陈江华教授：当前，临床医生面对的难题是肾移植患者的长期生存，即移植肾长期生存率没有达到预期目标。其原因主要是移植后排斥反应的处理不合理。

排斥反应虽然不能消除，但可通过免疫抑制治疗减少其发生。研究表明，合理应用免疫抑制剂是影响肾脏移植长期存活的主要因素。免疫抑制不足会引起急性或慢性排异，导致移植肾失去功能；而免疫抑制过度又会引起心脑血管并发症、恶性肿瘤、感染、中毒等，甚至导致患者死亡。因此，免疫抑制剂的应用应把握好“度”。

我院免疫抑制剂的使用方案大致分为三个阶段，即硫唑嘌呤阶段、加大剂量吗替麦考酚酯阶段和减低剂量及感染预防方案阶段。1999年应用吗替麦考酚酯后，术后早期（3~6个月）感染率明显增加，这就促使我们寻找适合国人的免疫抑制剂使用方案，自2000年我们平均减少30%的免疫抑制剂用量，包括激素、吗替麦考酚酯、他克莫司和环孢素，发现剂量降低后患者肾小球滤过率明显好转。这提示我们，掌握免疫抑制不足与免疫抑制过度的平衡极其重要。

关键词2  免疫抑制剂

石炳毅教授：免疫抑制剂是器官移植术后必须使用的预防排斥反应的药物，通常在免疫诱导治疗后进行手术，术后选择钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物、抗代谢类药物和激素类药物的联合方案。近年来免疫抑制剂发展很快，因为器官移植离不开它，现在临床常用的免疫抑制剂大体分四类：抗体诱导治疗、CNI类药物、抗代谢类药物和激素。

2010年中华医学会器官移植学分会组织编写了《临床诊疗指南——器官移植学分册》和《临床诊疗规范——器官移植学分册》，制定了各种免疫抑制剂临床应用的标准化方案，目前一方面在推广这些诊疗规范，另一方面根据最新证据对指南和诊疗方案进行修订。

陈忠华教授：就免疫抑制剂而言，除临床常用的经典药物外，新药不多，现在大家都对生物制剂寄予希望。生物制剂的特点是靶向性强、低毒性、高效率，这是医患共同期待的目标——简短免疫诱导后，即使不再长期、大量应用免疫抑制剂，也能达到相对稳定的临床疗效——免疫耐受。未来5～10年，生物制剂在此方面可能有一些进步，尤其是采用单克隆抗体技术，无论人源化还是人鼠嵌合，单克隆抗体针对一些关键性的免疫反应环节进行遏制，行遏制，可以发挥一定作用。

关键词3  联合治疗方案

近年来，我国器官移植发展迅速，截至2007年底，全国累计施行肾移植手术超过7万例，肝移植每年超过2000例，心脏移植、心肺联合移植、胰肾联合移植也有了较大发展。但是，目前器官移植领域仍存在两大难题：一方面是伦理和法律上的争论仍然阻碍着学科的发展，如移植用器官来源困难；另一方面是移植后的诸多难题，如排斥反应、感染等问题依然是学界讨论的热点。

不久前，本报与24小时医学频道共同组织的大型主题策划活动，即“临床医学2011新关注”，专访我国器官移植领域的4位著名学者——解放军309医院石炳毅教授、浙江大学第一附属医院陈江华教授、华中科技大学附属同济医院陈忠华教授和复旦大学附属中山医院朱同玉教授，详细介绍了移植术后排斥反应和感染等临床热点话题。

关键词1  抗排斥反应

陈江华教授：当前，临床医生面对的难题是肾移植患者的长期生存，即移植肾长期生存率没有达到预期目标。其原因主要是移植后排斥反应的处理不合理。

排斥反应虽然不能消除，但可通过免疫抑制治疗减少其发生。研究表明，合理应用免疫抑制剂是影响肾脏移植长期存活的主要因素。免疫抑制不足会引起急性或慢性排异，导致移植肾失去功能；而免疫抑制过度又会引起心脑血管并发症、恶性肿瘤、感染、中毒等，甚至导致患者死亡。因此，免疫抑制剂的应用应把握好“度”。

我院免疫抑制剂的使用方案大致分为三个阶段，即硫唑嘌呤阶段、加大剂量吗替麦考酚酯阶段和减低剂量及感染预防方案阶段。1999年应用吗替麦考酚酯后，术后早期（3~6个月）感染率明显增加，这就促使我们寻找适合国人的免疫抑制剂使用方案，自2000年我们平均减少30%的免疫抑制剂用量，包括激素、吗替麦考酚酯、他克莫司和环孢素，发现剂量降低后患者肾小球滤过率明显好转。这提示我们，掌握免疫抑制不足与免疫抑制过度的平衡极其重要。

关键词2  免疫抑制剂

石炳毅教授：免疫抑制剂是器官移植术后必须使用的预防排斥反应的药物，通常在免疫诱导治疗后进行手术，术后选择钙调磷酸酶抑制剂（CNI）类药物、抗代谢类药物和激素类药物的联合方案。近年来免疫抑制剂发展很快，因为器官移植离不开它，现在临床常用的免疫抑制剂大体分四类：抗体诱导治疗、CNI类药物、抗代谢类药物和激素。

2010年中华医学会器官移植学分会组织编写了《临床诊疗指南——器官移植学分册》和《临床诊疗规范——器官移植学分册》，制定了各种免疫抑制剂临床应用的标准化方案，目前一方面在推广这些诊疗规范，另一方面根据最新证据对指南和诊疗方案进行修订。

陈忠华教授：就免疫抑制剂而言，除临床常用的经典药物外，新药不多，现在大家都对生物制剂寄予希望。生物制剂的特点是靶向性强、低毒性、高效率，这是医患共同期待的目标——简短免疫诱导后，即使不再长期、大量应用免疫抑制剂，也能达到相对稳定的临床疗效——免疫耐受。未来5～10年，生物制剂在此方面可能有一些进步，尤其是采用单克隆抗体技术，无论人源化还是人鼠嵌合，单克隆抗体针对一些关键性的免疫反应环节进行遏制，可以发挥一定作用。

关键词3  联合治疗方案

石炳毅教授：目前，大家最关注的是免疫抑制剂的哪种联合方案更好，更能体现高效、低毒的临床效果。美国大型临床研究Symphony试验正是将环孢素、他克莫司、西罗莫司的不同剂量联合抗体诱导治疗肾移植进行对比分析。结果显示，人源化抗CD25联合低剂量他克莫司方案是肾移植术后预防排斥反应的最佳方案。在国内，这也是临床最常见的免疫抑制剂治疗方案，因为中国人使用最多的免疫抑制剂是CNI类药物，且剂量小，符合Symphony试验结果。

我们的经验是，中国人应用免疫抑制剂——他克莫司、环孢素、西罗莫司的剂量都低于推荐剂量。国外通常较早地停用激素类药物（如强的松），但在中国因CNI药物剂量偏小，所以不强调早期撤离强的松或减量，这是国内外的区别之一。

陈忠华教授：免疫抑制存在的主要问题是随着时间延长患者5年和10年的生存率降低。如肾移植、肝移植患者手术成功率可达90%以上，但5年生存率则降至70%~80%，10年更差，可能仅为60%~70%。临床医生若在联合用药和用药技巧方面有经验，则需考虑在现有药物基础上适当调整以提高移植患者生存质量，如选择长效、低毒药物，会显著提高患者依从性和降低毒副反应。临床医生可针对不同患者选择“套餐”，依据个体化原则设计适合患者的联合用药方案。目前，一般的免疫抑制剂套餐包括2～3种免疫抑制剂，即一种基础用药，一种辅助用药、一种激素联合应用的“三联原则”。

关键词4  抗感染

石炳毅教授：器官移植术后感染是影响器官移植术成功与否的关键因素。临床上器官移植术后早期移植物失去功能或患者死亡事件通常与感染、急性排斥反应、心血管事件等有关。

器官移植术后感染多为细菌感染，但还包括呼吸科不常见的巨细胞病毒感染和真菌感染。各种抗感染药物，特别是抗真菌感染药物，对免疫抑制剂的应用都有一定影响。如环孢素、他克莫司再联合应用抗病毒药物如伏立康唑，可明显增高药物浓度。

陈江华教授：新型免疫抑制剂早期应用后定植感染率较高。临床观察显示，大剂量应用吗替麦考酚酯时，1/3患者发生肺部感染，其中10%为重症肺部感染，如急性呼吸窘迫综合征。我们采用感染预防方案，如2001年开始更昔洛韦预防巨细胞病毒（CMV），2005年10月开始复方新诺明预防卡氏肺囊虫感染，尤其在应用复方新诺明后，近500例受者均未发生重症肺部感染，亦无感染死亡病例。我们还采用了很多新技术，如CMV抗体检测、抗源指数、DNA检测等，以帮助早期发现巨细胞毒性反应。

关键词5 人源化抗体

石炳毅教授：抗体诱导治疗所应用的抗体有三种：一是多克隆抗体，主要针对各种淋巴细胞表面的分子、T细胞表面各种分子和B细胞表面分子；二是单克隆抗体，如抗CD3单克隆抗体；三是抗CD25单克隆抗体，但其只在T细胞活化的时候才表达为CD25，因此抗CD25是更精确、更单一的单克隆抗体。

对于抗体类药物的临床应用，KDIGO指南和我国指南均指出，多数患者可用抗白介素2受体的单克隆抗体，直接针对活化的T细胞，即抗CD25单克隆抗体。指南不推荐使用OKT3单克隆抗体，因为OKT3在临床上表现出很明显的首剂综合征（即细胞因子释放），有时甚至造成很大风险。

陈忠华教授：人源化抗体最大的优势是降低免疫反应，安全性好。根据世界卫生组织的要求，安全、有效和经济是一个药物满足治疗需求的三原则，人源化抗体的优势恰恰体现在前两者。

关键词6  展望

朱同玉教授：现在常用的免疫抑制剂都是发挥普遍性免疫抑制作用，但未来的药物将针对有明确排斥反应的环节发挥药理作用，因此一定要根据参与细胞排斥反应的靶点或位点进行针对性治疗。未来免疫抑制剂最大的特点是靶向性、低毒性和高效性。

石炳毅教授：近来免疫抑制剂的进展主要体现在两方面：一是剂型改变，如新普乐可复为长效他克莫司，每天服用1次，胃肠道内缓慢吸收，可达到比较理想、稳定的血药浓度，从而增加患者的依从性。二是国产药物上市，即me-too类药物，其疗效与国外企业生产的环孢素、他克莫司、西罗莫司等常用免疫抑制剂无太大区别。

陈忠华教授：就免疫抑制剂而言，除临床常用的经典药物外，新药不多，现在大家都对生物制剂寄予希望。生物制剂的特点是靶向性强、低毒性、高效率，这是医患共同期待的目标——简短免疫诱导后，即使不再长期、大量应用免疫抑制剂，也能达到相对稳定的临床疗效——免疫耐受。未来5～10年，生物制剂在此方面可能有一些进步，尤其是采用单克隆抗体技术，无论人源化还是人鼠嵌合，单克隆抗体针对一些关键性的免疫反应环节进行遏制，可以发挥一定作用。

关键词3  联合治疗方案
石炳毅教授：目前，大家最关注的是免疫抑制剂的哪种联合方案更好，更能体现高效、低毒的临床效果。美国大型临床研究Symphony试验正是将环孢素、他克莫司、西罗莫司的不同剂量联合抗体诱导治疗肾移植进行对比分析。结果显示，人源化抗CD25联合低剂量他克莫司方案是肾移植术后预防排斥反应的最佳方案。在国内，这也是临床最常见的免疫抑制剂治疗方案，因为中国人使用最多的免疫抑制剂是CNI类药物，且剂量小，符合Symphony试验结果。

我们的经验是，中国人应用免疫抑制剂——他克莫司、环孢素、西罗莫司的剂量都低于推荐剂量。国外通常较早地停用激素类药物（如强的松），但在中国因CNI药物剂量偏小，所以不强调早期撤离强的松或减量，这是国内外的区别之一。

陈忠华教授：免疫抑制存在的主要问题是随着时间延长患者5年和10年的生存率降低。如肾移植、肝移植患者手术成功率可达90%以上，但5年生存率则降至70%~80%，10年更差，可能仅为60%~70%。临床医生若在联合用药和用药技巧方面有经验，则需考虑在现有药物基础上适当调整以提高移植患者生存质量，如选择长效、低毒药物，会显著提高患者依从性和降低毒副反应。临床医生可针对不同患者选择“套餐”，依据个体化原则设计适合患者的联合用药方案。目前，一般的免疫抑制剂套餐包括2～3种免疫抑制剂，即一种基础用药，一种辅助用药、一种激素联合应用的“三联原则”。

关键词4  抗感染

石炳毅教授：器官移植术后感染是影响器官移植术成功与否的关键因素。临床上器官移植术后早期移植物失去功能或患者死亡事件通常与感染、急性排斥反应、心血管事件等有关。

器官移植术后感染多为细菌感染，但还包括呼吸科不常见的巨细胞病毒感染和真菌感染。各种抗感染药物，特别是抗真菌感染药物，对免疫抑制剂的应用都有一定影响。如环孢素、他克莫司再联合应用抗病毒药物如伏立康唑，可明显增高药物浓度。

陈江华教授：新型免疫抑制剂早期应用后定植感染率较高。临床观察显示，大剂量应用吗替麦考酚酯时，1/3患者发生肺部感染，其中10%为重症肺部感染，如急性呼吸窘迫综合征。我们采用感染预防方案，如2001年开始更昔洛韦预防巨细胞病毒（CMV），2005年10月开始复方新诺明预防卡氏肺囊虫感染，尤其在应用复方新诺明后，近500例受者均未发生重症肺部感染，亦无感染死亡病例。我们还采用了很多新技术，如CMV抗体检测、抗源指数、DNA检测等，以帮助早期发现巨细胞毒性反应。

关键词5 人源化抗体

石炳毅教授：抗体诱导治疗所应用的抗体有三种：一是多克隆抗体，主要针对各种淋巴细胞表面的分子、T细胞表面各种分子和B细胞表面分子；二是单克隆抗体，如抗CD3单克隆抗体；三是抗CD25单克隆抗体，但其只在T细胞活化的时候才表达为CD25，因此抗CD25是更精确、更单一的单克隆抗体。

对于抗体类药物的临床应用，KDIGO指南和我国指南均指出，多数患者可用抗白介素2受体的单克隆抗体，直接针对活化的T细胞，即抗CD25单克隆抗体。指南不推荐使用OKT3单克隆抗体，因为OKT3在临床上表现出很明显的首剂综合征（即细胞因子释放），有时甚至造成很大风险。

陈忠华教授：人源化抗体最大的优势是降低免疫反应，安全性好。根据世界卫生组织的要求，安全、有效和经济是一个药物满足治疗需求的三原则，人源化抗体的优势恰恰体现在前两者。

关键词6  展望

朱同玉教授：现在常用的免疫抑制剂都是发挥普遍性免疫抑制作用，但未来的药物将针对有明确排斥反应的环节发挥药理作用，因此一定要根据参与细胞排斥反应的靶点或位点进行针对性治疗。未来免疫抑制剂最大的特点是靶向性、低毒性和高效性。
石炳毅教授：近来免疫抑制剂的进展主要体现在两方面：一是剂型改变，如新普乐可复为长效他克莫司，每天服用1次，胃肠道内缓慢吸收，可达到比较理想、稳定的血药浓度，从而增加患者的依从性。二是国产药物上市，即me-too类药物，其疗效与国外企业生产的环孢素、他克莫司、西罗莫司等常用免疫抑制剂无太大区别。

陈江华教授：最近上海企业与我院合作开展了人源化CD3抗体的Ⅰ期临床试验，现在已基本完成，这是一类新药。初步结果显示疗效较好，也非常安全。我国应该开展药物创新工作，走原创性的生物医学制剂之路，研制出国产的生物制剂来。同时期待未来有里程碑式的药物诞生，这将改变移植患者的生存和预后。
来自：医师报

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