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zhangxiaohang

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[交流] 阿（托）伐他汀信息筛查

阿（托）伐他汀信息筛查
Atorvastatin
【类别】降血脂药

【别名】阿托伐他汀钙片的商品名有：立普妥 , 阿乐
阿托伐他汀胶囊的商品名：唯善

【适应症】⒈ 原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症，降低升高的TC、LDL-C 、ApoB 和TG水平。 ⒉ 高胆固醇血症并有动脉粥样硬化危险的病人。

【药理毒理】本品为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。本品也能减少LDL的生成和其颗粒数。本品还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而这一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。
本品能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。

【规格】片剂：10mg，20mg,40mg。
      胶囊剂：10mg

【基本药物和医保目录】
阿托伐他汀（片剂）入选国家基本药物目录
阿托伐他汀（口服肠释剂型）入选《国家医疗保险和工伤保险药品目录》调血脂药——乙类——编号：756

【药品保护情况】阿托伐他汀钙（原料）(注:保护期至2007.9.28)
阿托伐他汀钙片(注:保护期至2007.9.28)
阿托伐他汀钙胶囊（不设监测期）

【药品标准情况】阿托伐他汀钙（原料）阿托伐他汀钙片均为国家正式标准。（标准附后）

【该品种制剂及生产厂家】其原料只有一家，片剂由两家，胶囊剂两家（另有一家正在按5类药申报临床）
阿托伐他汀钙（原料）：北京红惠生物制药股份有限公司
阿托伐他汀钙（片剂）：北京红惠生物制药股份有限公司、辉瑞制药有限公司
阿托伐他汀钙（胶囊剂——按5类药申报）：河南天方药业股份有限公司、济南海泰医药科技有限公司（无该厂家信息）、湖南迪诺制药有限公司（正在申报临床）
【申报具体情况】
批准文号国药准字H19990257（8）国药准字H20051407（8、9）国药准字H20051984
产品名称阿托伐他汀钙阿托伐他汀钙片阿托伐他汀钙胶囊
英文名称 Atorvastatin　　Calcium Atorvastatin　Calcium　Tablets Atorvastatin　Calcium　Capsules
商品名　片剂：阿乐立普妥唯善
生产单位北京红惠生物制药股份有限公司
辉瑞制药有限公司
河南天方药业股份有限公司

批准日期 2003-01-29 2005-07-25 2005-09-29
产品类别化学药品化学药品化学药品
规格原料药
10mg 10mg、20mg、40mg 10mg(以阿托伐他汀计)
剂型原料药
片剂(薄膜衣) 片剂
胶囊剂

【结论】虽然阿托伐他汀钙（原料）、阿托伐他汀钙片均为国家正式标准，但其保护期至2007.9.28，目前暂不能仿制，可作为07年申报仿制的储备品种。目前已有按5类药申报其胶囊剂的厂家，并批准生产。由于胶囊剂未设监测期，我厂也可按照5类药申报胶囊剂，但须先报临床再报生产，因原料药处于保护期，只能购买其他厂家的原料来研发胶囊剂。其申报周期较长、费用较高。

【附】1、一篇有关此类药物的分析文章
  2、原料及片剂的质量标准

脂质代谢异常严重危害着人类健康，是血质病变与生命衰亡的起源。多年来，人类对调脂药物的寻求与探索从未间断，调血脂药物在许多发达国家受到了普遍的重视。医学的发展进一步揭示了心脑血管病发生率同人体脂质代谢失调的内在联系，临床医学、流行病学和病理学的多元化研究表明，人类的冠心病和动脉粥样硬化形成和演变过程中，过多的低密度脂蛋白将影响血小板活性，导致血栓因子的形成。因此重视调血脂药物的研发，制定我国调脂教育计划迫在眉睫。
ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂是目前调血脂中发展最快的一类药物，统称为他汀类药物。自从上世纪８０年代初洛伐他汀问世以来，现已发展到第三代产品阿伐他汀。国产阿伐他汀２０００年６月也已成功上市。据ＩＭＳ统计报道，２００１年全球药物销售额已达３６４２亿美元，调脂药物已成为全球第二大治疗药品，占据６％的份额。２００１年全球调脂药物的销售额为２００亿美元左右，他汀类药物占近９０％，已达１７７．２４亿美元。阿伐他汀２００１年销售增长了２８．２０％，达到６４．４９亿美元，与辛伐他汀一起超过了奥美拉唑，进入前两位，形成了一道亮丽的风景线（表１）。
调研显示：我国中老年人高血脂症非常普遍，已占５０％以上；其患病总人数与高血压症相提并论，人口总发生率为７－８％，绝大部分是高胆固醇症（ＴＣ）和甘油三酯（ＴＧ）异常，是形成动脉粥样硬化并导致心脑血管病的主要病理基础。
早、中期的高血脂症是无声无息的疾病，普遍被忽视，在我国血脂异常的成人中仅１０％接受降脂治疗，长期坚持治疗者尚不足３％。上世纪末我国溶栓调脂教育取得了很大进展，调脂的必要性已逐步获得人们的共识，有效的调脂是防治心脑血管疾病的根本措施。
１阿伐他汀（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ阿乐，立普妥）
１．１药物概况
阿伐他汀是最新合成具有选择性的３－羟基－３－甲基－戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ－Ｃ０Ａ）还原酶抑制剂。国外最先由美国华纳－兰伯特公司研制成功，与辉瑞公司共同开发市场，商品名“立普妥”。１９９７年在英国首次上市，用于治疗各种血脂紊乱症，其显著的疗效和市场份额的快速增长，引起了全球医药界的广泛关注，在“他汀药物时代”发挥了巨大作用。
阿伐他汀是我国倡导发展的新药，由北京红惠生物制药股份有限公司开发成功，商品名：阿乐；１９９９年９月２９日获得国家ＳＤＡ批准后，逐步投放市场，在国内许多大医院广泛用于临床，成功的进入多家省市医保目录，作为处方药品销售。
阿伐他汀为脂溶性物质，以开放酸形式进入人体，在肝脏组织内含量较高，通过抑制ＨＭＧ－Ｃ０Ａ还原酶的作用，从而抑制体内胆固醇的合成，同时增加肝细胞表面的低密度脂蛋白受体数量，以增强对低密度脂肪蛋白的摄取及分解代谢。它能有效地促进低密度脂肪蛋白、极低密度脂蛋白及其它乳糜微粒的降解代谢，达到降低血浆中胆固醇及脂肪蛋白水平的目的，同时升高高密度脂肪蛋白水平。
药效学研究表明，阿伐他汀起始剂量即有优异的降脂达标率，口服后被迅速吸收，１～２ｈ内达到血药浓度峰值，绝对生物利用度达１２％，血浆蛋白质结合率达９８％。本品代谢为邻羟基、对羟基化衍生物及各种β－氧化物。主要由细胞色素Ｐ４５０３Ａ４代谢，在体内平均血浆清除半衰期为２０～３０小时，绝大多数人用药１０ｍｇ／ｄ即可得到较满意的疗效，７２％的高胆固醇血症的病人ＬＤＬ－Ｃ水平达标；大规模循证医学临床研究证明可减少致命性心血管事件的发生。
阿伐他汀的不良反应较少，与辛伐他汀相比要低２４％，经过阿伐他汀调脂治疗后，比普伐他汀疗效高４７％。在降低ＬＤＬ胆固醇治疗方面优于其它他汀类药物。２００１年１０月在上海复旦大学附属中山医院国家药品临床基地和药物制剂国家工程研究中心进行的国产与进口阿伐他汀的生物等效性研究得到了满意的结论。
　最近公布的临床研究结果表明，阿伐他汀是唯一被证明减少心血管事件优于血管重建术的调脂药物，并且对骨质疏松症、老年痴呆症、心脏病、器官移植、中风和糖尿病都有一定的疗效，如果进一步开发此类药物的新适应症，无疑为他汀类药物在激烈的市场竞争中又增添了筹码。
１．２阿伐他汀市场
阿伐他汀作为目前世界上顶级调脂药物，自９８年以来取得了优异的业绩，立普妥在上市的当年即占据了新调脂药处方药２０％的市场份额，在全球市场获得了２２亿美元的销售额，１９９９年上升到３７亿美元。立普妥的成功促成了辉瑞与华纳－兰伯特的兼并，２０００年辉瑞特的销售额高达２２６亿美元，其中立普妥为５０．３１亿美元，同比增长率为３３％，已是全球销售最好的ＨＭＧ－Ｃ０Ａ还原酶抑制剂，占美国降血脂药物市场４６％的处方，成为当今世界增长速度最快的药品。分析预测，该药有望成为全球有史以来第一个突破百亿美元的药品。
我国阿伐他汀开发成功后，红惠公司的阿乐（阿伐他汀片）于２０００年６月进入产品市场前期导入阶段，２０００年该产品获得国家重点新产品证书，已有一定数量产品在医院作为处方药销售。
２００１年广州南新制药获得了阿伐他汀新药证书，但是红惠公司的阿乐享有８年的保护期，目前红惠仍是国内唯一的生产销售厂家。大连辉瑞的立普妥（阿伐他汀片）是尔后获得行政保护的药品，也已在国内上市，但是在国内市场开发力度较小，很可能是把其重点放在性功能障碍药物伟哥（西地那非）和降血压药物络活喜（氨氯地平）上。（表２）
阿乐２００１年在全国的销售额已达２１３３万元，２００２年上半年其销售量已超过１９００万元，估计该产品２００２年的销售额将超过４０００万元。阿乐的成功是切实的临床计划和积极进取的市场策略的结晶。
然而新药的市场占有率与其在药品中地位大不相同，应该说这种情况与该药是否进入《基本医疗保险药品目录》有着紧密的关系，其它四个他汀药物已是《医保目录》中降血脂乙类药品，而作为他汀药物中的首选品种不能进入国内主要医药市场。阿伐他汀若在京、津、沪、渝《医保目录》中解冻，阿乐市场将会出现跨跃式的进展。而在达到一定市场占有率后该品种也会有较大的让利空间。
２同类他汀药物产销状况
▲洛伐他汀（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ；Ｍｅｖａｃｏｒ美降之，洛之达，罗华宁、血脂康、脂必妥）
洛伐他汀是１９８７年美国默克公司上市的第一个他汀类调血脂药物，专利已于２００１年６月到期。１９９９年３月美国ＦＤＡ批准增加适应症，即适用于不同基因的高脂血症。２００１年在全球的销售额为５．１亿美元。
我国９０年代初开始进口洛伐他汀，１９９６年开发成功后国产化生产，３０家制药企业获得洛伐他汀新药证书及生产批件，其中：原料药生产批件１０个，胶囊剂生产批件９个，片剂生产批件７个，分散片、颗粒剂生产批件各１个。
我国开发的采用红曲霉固体发酵或土曲霉液态发酵生产工艺均适合国情，生产可控性强，总成本低，具有很大的发展潜力。据报道洛伐他汀原料药主要由浙江海正集团有限公司生产，２００１总产量为１０吨。清远市蓝宝制药公司１９９９年生产洛伐他汀原料药两吨多，而近两年还在不断发展，我国已成为洛伐他汀原料药的主要供应国（表３）。
洛伐他汀制剂也是医院中增幅最大的调血脂药，国产品牌主要由浙江瑞邦大药厂、浙江海正集团、华北制药集团、江苏扬子江药业、漯河制药厂生产；仍是杭州默沙东的产品市场占有率较高。北大维信生物科技有限公司的产品血脂康，主要药效成份仍是洛伐他汀，每片含洛伐他汀２．５～２．８ｍｇ，同时含多种不饱和脂肪酸、氨基酸等物质，与他汀药物具有同等功效，有着不菲的业绩，２００１年在全国１４重点城市医院的市场份额占２８．８％。统计表明：血脂康胶囊实际产量为１．１５亿粒，销售额达８４４８万元。
▲普伐他汀（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ；Ｐｒａｖａｃｈｏｌ普拉固；Ｍｅｖａｌｏｔｉｎ美百乐镇）
普伐他汀是源于微生物的产品，由日本三共研究成功后于１９８９年率先在日本上市

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