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天使托专家顾问 (职业作家)
T.Shen
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p53最近一段时间太火了。。。(ebiotrade) 已有14人参与
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从1979年发现至今，P53已经历经30多年的岁月，30年说长不长说短不短，人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重转变，关于p53的文章层出不穷，每当我们觉得离p53的真相接近之时才发现，p53仍是我们最熟悉的陌生人。近期来自麻省大学医学院的一个研究小组又挖掘出了p53不同知情人认知的新作用机制，为我们更深入了解这一明星基因提供了新的资料。这一研究成果公布在Nature杂志上。 领导这一研究的是麻省大学医学院Joel D. Richter教授，这位科学家对于发育与疾病过程中的调控机制十分感兴趣，至今已发表相关研究成果多项，尤其是有丝分裂，减数分裂过程中的机制。 mRNA的3’端被一段“非模板”的腺嘌呤（即polyA尾端）所覆盖，其作用是增强它们的翻译。polyA聚合酶Gld2被序列特异性CPEB蛋白引导到3’端未翻译的区域。 在这篇文章中，研究人员发现p53肿瘤抑制因子不只是简单地被Gld2多聚腺苷酰化。而是Gld2可以将一个A添加到miR-122小RNA上，从而使其稳定。这种腺苷酰化的miR-122/RISC复合物然后通过在其3’端未翻译区域结合目标点来抑制CPEB的表达。如果CPEB不被miR-122抑制，那么CPEB将与p53的3’端未翻译区域结合，并结合一种不同的polyA聚合酶，即Gld4。这些数据反映了p53 mRNA的翻译控制的一个以前人们不知道的层级关系，这一层级关系导致细胞衰老。 这种小RNA：miR-122具有许多重要的作用，之前的研究发现肝癌组织miR-122的表达与肝癌细胞周期调控密切相关，最近的研究又显示，miR-122可以通过影响p53蛋白的稳定性和转录活性，调节细胞周期蛋白Cyclin G的表达，从而降低癌细胞的侵袭性。这些都说明了这种小分子与p53的关系密切。这对于深入了解p53的作用具有重要的意义。 除此之外，有关p53，近期布鲁塞尔自由大学的研究人员也获得了新进展，他们证实一个重要的肿瘤抑制因子p53的某些突变可导致蛋白质发生错误折叠从而在细胞内积聚。这不仅破坏了正常p53的保护功能，同样还可累积其他相关蛋白，从而导致癌症的发生。 过去的研究表明大约有一半的癌症中都存在p53基因突变，从而科学家们将其视为开发新型癌症治疗的重要靶点。而这项研究揭示了突变p53在癌症中一个新的作用机制：p53突变使得p53蛋白丧失了它的保护性功能，并导致这些蛋白质改变形状，相互之间发生聚合，开始在细胞内积聚。研究结果表明大约1/3的p53突变细胞存在这样的作用机制。 研究人员还发现突变可能导致p53获得了完全不同的特性，进而从抑癌因子转变成为了加速肿瘤生长的物质。在进一步的研究中，研究人员发现突变p53似乎还与细胞内的调控分子p63和p73形成了积聚物，从而导致这些调控分子丧失了自身的功能。 原文摘要： CPEB and two poly(A) polymerases control miR-122 stability and p53 mRNA translation Cytoplasmic polyadenylation-induced translation controls germ cell development1, 2, neuronal synaptic plasticity3, 4, 5 and cellular senescence6, 7, a tumour-suppressor mechanism that limits the replicative lifespan of cells8, 9. The cytoplasmic polyadenylation element binding protein (CPEB) promotes polyadenylation by nucleating a group of factors including defective in germline development 2 (Gld2), a non-canonical poly(A) polymerase10, 11, 12, on specific messenger RNA (mRNA) 3′ untranslated regions (UTRs). Because CPEB regulation of p53 mRNA polyadenylation/translation is necessary for cellular senescence in primary human diploid fibroblasts6, we surmised that Gld2 would be the enzyme responsible for poly(A) addition. Here we show that depletion of Gld2 surprisingly promotes rather than inhibits p53 mRNA polyadenylation/translation, induces premature senescence and enhances the stability of CPEB mRNA. The CPEB 3′ UTR contains two miR-122 binding sites, which when deleted, elevate mRNA translation, as does an antagomir of miR-122. Although miR-122 is thought to be liver specific, it is present in primary fibroblasts and destabilized by Gld2 depletion. Gld4, a second non-canonical poly(A) polymerase, was found to regulate p53 mRNA polyadenylation/translation in a CPEB-dependent manner. Thus, translational regulation of p53 mRNA and cellular senescence is coordinated by Gld2/miR-122/CPEB/Gld4. |
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