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2005年临床医学进展回顾 《血液学》
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2005年临床医学进展回顾 《血液学》篇 哈尔滨市血液病肿瘤研究所 马军 马军 主任医师、教授,现任哈尔滨血液病肿瘤研究所所长,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会执行委员会主任委员,中华血液学会常委,中国科协理事,中国医师协会理事。长期从事血液学基础及临床工作,是我国首批赴国外学习的留学生。1986年首先在国际上发现了三氧化二砷(AS2O3)对急性早幼粒细胞性白血病(APL)细胞有抑制作用,首先用其治疗复发的APL获得成功。1992年治疗国外的复发APL病例获得完全缓解,从而使AS2O3治疗APL走向国际。他所领导的血研所已治疗全球及中国的APL病例达2500余例,7年无病生存率达到82%,使APL成为了可以通过靶向治疗而治愈的恶性肿瘤。 血液学是当今世界医学研究中最令人瞩目的学科,也是进展最快的学科,基础与临床的结合使血液病的研究进入了崭新的世纪。在临床治疗、新药开发、诊断技术、发病机制、靶向治疗方面都有新的亮点出现;将实验血液学中发现的成果转换到临床应用成为研究热点;造血干细胞移植已从同基因、HLA完全相合同胞间异基因、自体移植扩展到无关供者、亲缘间半相合、脐带血移植。 血液学基础研究 造血干细胞自我更新和分化的研究已经进入一个崭新阶段。近年研究表明,Noth、wnts、BMPs信号传导系统途径参于造血干细胞的自我更新。已经发现了这些信号传导途径中重要的靶点如HoxB4、Bmi-1、P21和P18。 酪氨酸激酶(TK)在白血病发生发展中的作用越来越受到重视,同时它也是白血病治疗的重要靶点。近年研究表明,应用小分子TK抑制剂选择性抑制突变的TK,切断促使肿瘤细胞生存和生长的信号传递,是靶向治疗白血病的新途径。 Jak是一组没有受体的酪氨酸激酶,主要参与细胞因子信号调节。Haven的研究组重点研究Jak激酶家族蛋白的晶体结构,探讨其在信号传导机制中的作用,并据此设计出Jak靶向免疫调节和抗增殖药物。MD Anderson癌症中心Amin报告,慢性粒细胞性白血病(CML)患者存在Jak3 激酶高表达,Jak3抑制剂可诱导CML细胞株凋亡并抑制其生长。而Jak2激酶突变在至少3种骨髓增生性疾病(MPD)发病中起重要作用的发现,是2005年血液学领域最显著的进展。有5个独立的研究小组分别发现,80%的真性红细胞增多症(PV)、50%的先天性骨髓纤维化(IMF)和30%的原发性血小板增多症(ET)患者都有一个突变克隆,其点突变位置在Jak2 伪激酶自抑制区617位置,由苯丙氨酸替换了缬氨酸(V617F)。这一发现,不但可为MPD提供快速、可靠、准确的诊断,而且可针对突变型Jak2设计靶向治疗药物。 过去几年,人们对调节肿瘤血管形成的分子生物学机制有了更清楚的认识。2005年,这方面的研究进展令人振奋。Milwaukee 血液研究所Hardy 发现,由于缺乏转录因子NF-E2,可导致妊娠妇女血小板数目极为低下,而这种血小板数目低下却可挽救胎儿因凝血酶调节蛋白(TM)缺乏而导致的生长发育缺陷。这一发现证明在不存在TM的情况下,母体血小板有直接参与破坏胎盘的功能。他们认为,降低妊娠期间血小板功能也许可以防止血栓形成并发症。 Caunt等报告了另一个有趣的研究,他们发现随着合成和分泌趋化因子GRO-α增加,凝血素可诱导血管形成,而且在不同的模型中,抗GRO-α抗体都可阻断凝血素的血管形成作用。Chavakis 报告,JAM-C 参与肿瘤细胞与内皮细胞之间的相互作用,提示JAM-C与肿瘤细胞的转移有关。 总之,实验血液学在分子生物学水平上任何新的发现都预示着血液病新的治疗和诊断方法的出现。我国在这方面与欧美日相比差距巨大,期待国内同行不断努力,使中国的实验血液学研究在世界占有应有的位置。 AML临床研究 中国医科院血研所王健祥教授采用国内首创的HDA方案对276例急性粒细胞性白血病(AML)患者进行了多年临床研究,使其完全缓解(CR)率达86%,7年无病生存率达40%,已达到世界先进水平。在APL的治疗中,上海瑞金医院和哈尔滨血研所采用全反式维A酸(ATRA)和AS2O3双诱导方案可使APL尽早获分子生物学缓解,此方法已成为国际及国内治疗APL的金标准方案。 国外学者采用FLT3抑制剂如CEP-701治疗17例复发难治性AML患者,10例有效;组氨酸去乙酰化酶抑制剂单用对AML疗效较差,有学者报告,加入ATRA协同治疗12例高危AML,7例达CR。 近年有学者针对AML1-ETO融合蛋白小分子抑制剂如WT1-肽疫苗进行了临床试验,治疗12例HLA-A2阳性AML患者,3例有效,4例病情稳定。 多药耐药逆转剂目前在Ⅰ~Ⅱ期临床试验中有6种,其中以PSC833(valspodar)疗效最佳。 CML临床研究 近年主要针对伊马替尼耐药机制和如何克服CML对其的耐药进行了广泛的临床和基础研究。目前认为耐药性产生主要是BCR/ABL酪氨酸激酶的突变。 近3年已出现了治疗BCR/ABL突变的新药物,如AMN-107和BMS-354825(dasatinib),均是第二代信号传导抑制剂。美国和德国的6个研究小组应用AMN-107治疗119例对伊马替尼耐药的各期CML,其中对伊马替尼耐药的CML慢性期(CP)患者完全血液学反应(CHR)率为90%,完全细胞遗传学反应(CCR)率为50%;CML加速期(AP)患者CHR率为69%,CCR率为29%;急变期(BC)患者 CHR率为57%,CCR率为22%。 美国2个血液肿瘤中心应用BMS-354825对84例伊马替尼耐药的各期CML患者进行了治疗。CML-CP期患者CHR为 70%,CML-BC期患者CHR为64%。AMN107和BMS-354825是靶向治疗CML的最新药物,可使CML伊马替尼耐药患者再次CR,生存期明显延长。但是它们对T315I突变型无效,这类突变约占CML的20%~28%。因此开发针对T315I突变型的CML第三代靶向治疗药物是最新的研究方向。2004年美国已开发出对野生型BCR/ABL T315I有效的化合物,如SGX-70430,除对BCR/ABL大部分突变有效外,对T315I 、M351T、E255K、Y253F突变均有较好的抑制作用。 哈尔滨血研所近年应用AS2O3加伊马替尼对CML-AP期病人进行治疗发现,CHR可达89%,CCR达45%。 多发性骨髓瘤治疗 多发性骨髓瘤(MM)是一种难治及不可治愈的恶性肿瘤,以蛋白酶抑制剂bortezomib和沙利度胺衍生物revlimid为代表的新靶向治疗药物改变了临床治疗的疗效。 FDA已批准bortezomib作为治疗MM的一线药物,单药治疗和加入地塞米松(Dex)、马法兰、沙利度胺、VAP方案已成为MM新的靶向治疗方案。 有学者对MM患者采用bortezomib 1.3 mg/m2d1,4,8,11,每3周1个疗程,休息10天,应用6个疗程后发现[CR+接近CR(nCR)]率为54%,PR率为31%,总有效率达85%;采用2个疗程时,(CR+PR)率为41%,4个疗程时为75%,6个疗程时为85%。2个疗程无效时加用Dex可协同提高疗效。有学者应用bortezomib+马法兰治疗20例难治性MM,(CR+PR)率为56%。美国学者在2004-2005年间采用bortezomib(1.0~1.3 mg/m2)+revlimid(5~25 mg/d)治疗难治性MM 24例,可加用Dex 20 mg d1~5,d9~12,显示(CR+PR)率为59%,总有效率67%。 我国从2005年也开始应用bortezomib治疗难治性MM。哈尔滨血研所应用bortezomib 1.3 mg/d,d1,4,8,11,加Dex 20 mg d1~5,d9~12,同时加沙利度胺150 mg/d 治疗因造血干细胞移植(HSCT)复发的MM 4例,其中2例CR,1例PR,但是2例出现严重病毒和细菌混合感染,经抗病毒及抗炎治疗后恢复。 Revlimid对MM的疗效明显好于沙利度胺,已经成为初治MM的一线治疗药物,也是治疗难治性MM的最有效方案之一。欧洲协作组应用revlimid(25 mg/日,Po,d1~21)联合Dex(40 mg d1~4,d9~12,d17~20)治疗35例复发难治MM,每28天1个疗程。结果显示,CR+PR为38%,总有效率为60%,静脉血栓发生率为4.5%,周围神经毒性仅为1.5%。美国研究小组采用revlimid+Dex治疗初发MM,方法与欧洲协作组相同,取得CR率6%,很好的部分缓解(VGPR)率32%,PR率53%,≥PR率为91%的好疗效。 造血干细胞移植 造血干细胞移植(HSCT)仍是治愈急性白血病、再障贫血、CML、遗传免疫性疾病的最重要方法之一。 2005年,同胞全相合异基因HSCT在全球大约进行了10000例,主要是治疗急性白血病和CML。美国HSCT小组对行HSCT的成人AML患者进行分析发现,其3年无病生存率为68%,总体生存率为78%;化疗组4200例成人AML患者分别为51%和58%,两组有明显差异。1200例成人ALL患者分别为54%和59%,明显低于成人AML组。 非血缘关系HSCT是近年来各国移植的热点。美国学者对接受非血缘供者HSCT的1428例AML进行观察发现,其3年无病生存率为52%,总体生存率为60%,低于同胞全相合移植,移植物抗宿主病(GVHD)发生率高于后者。 日本HSCT协作组总结了1993-2003年1233例非血缘供者的HSCT病例,年龄<60岁,均为高危的ALL。CR1为520例,CR2为281例,CR3以上为75例,NR或PR 333例,5年预计生存率(OS)分别为58.4%、49.4%、29.6%和16.4%。 单倍体HSCT是上世纪80年代后发展迅速的移植方法,具有易找到供者和GVL更强的优点,但GVHD较重,移植相关死亡率较高。北京大学人民医院血研所黄晓军报告了应用供受者同时免疫耐受诱导进行单倍体移植的新方法。应用GIAC技术体系,即G-CSF体内诱导供者免疫耐受,强免疫抑制剂(包括ATG)诱导受者免疫耐受,以G-CSF动员的骨髓加外周血干细胞混合移植的方法,成功完成200多例HLA1-3位点不合(80% 2-3位点不合)的HSCT,仅1例出现短暂植入后迅速被排斥,移植后5个月自体恢复,其余病例均获稳定持久的植入。急性GVHD发生率为48%,其中Ⅲ-Ⅳ度仅12%;慢性GVHD发生率为70%,其中广泛型为35%;高危和标危病例的2年无病生存率(DFS)分别达40%~50%和70%~80%。移植疾病状态是影响生存的最主要因素,HLA不相合程度与急慢性GVHD、DFS均无相关性。这一技术体系与传统体外去T细胞的HLA不合HSCT体系不同,证明该技术体系已成功跨越HLA不合免疫屏障,HSCT已告别供者缺乏的时代。 非清髓性移植 非清髓性移植是近20年来发展最快的移植方法,美国从1996-2004年已进行7600例,年龄范围在<65岁以下,平均为54岁。近年来血液学和移植学专家认为非清髓性移植和清髓性移植本质完全相同,仅在预处理强度方面存在差异。其主要是扩大了疾病范围,对CLL、MM、NHL有着较好的疗效。 |
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