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zhangxiaohang

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专业: 药剂学

[交流] 兰索拉唑说明书翻译译稿

5-4参考文献译文

PREVACID®
注射用兰索拉唑

性状
PREVACID I.V的活性成分为兰索拉唑，其化学名为2[[[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑，分子式为C16H14F3N3O2S，分子量为369.37。结构式如下：

兰索拉唑是白色至白褐色无味晶体粉末，166℃时熔融分解。兰索拉唑于二甲基甲酰胺中易溶；溶于甲醇；乙醇中略溶；微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷和乙腈；醚中的溶解度极小；几乎不溶于正己烷及水。
兰索拉唑经光照2个月，稳定性良好。本品在水溶液中的降解率随溶液pH的下降而增大。25℃时，本品在pH 5.0的水溶液中降解半衰期为0.5小时，pH为7.0时大约为18小时。
注射用兰索拉唑包含30mg的活性药物兰索拉唑、60mg甘露醇、10mgX射线阻滞剂以及3.45mg的NaOH，在西林瓶中用水溶解后其pH值为11左右，当将其浓溶液溶解到0.9%NaCl注射液、林格溶液中，其pH值分别为10.2、10.0。
临床药理
药代动力学及代谢
兰索拉唑单次口服剂量在15mg～60mg时，其最大血药浓度（Cmax）及曲线下面积（AUC）与服药剂量成正比。多剂量口服该药其药代动力学特性无改变且无药物蓄积。
吸收
兰索拉唑在体内吸收迅速，口服后1.7 h血药浓度达到高峰，其相对生物利用度在80％以上。健康受试者体内该药的平均血浆半衰期（±SD）为1.5±1.0 h。与空腹状态相比，饭后30 min服药，Cmax及AUC下降50%～70%。饭前服药，食物对药物吸收无显著影响。
分布
兰索拉唑的血浆蛋白结合率为97％，且血药浓度在0.05～5.0 µg/mL范围内该值为恒量。
代谢
兰索拉唑绝大部分在肝脏代谢。血清中可检测到兰索拉唑的羟基化亚磺酰衍生物和砜类衍生物两种代谢产物。这些代谢产物几乎没有抗酸作用。目前认为，兰索拉唑在体内转变为两种活性物质，通过抑制壁细胞小管的（H+-K+）-ATP酶而抑制胃酸的分泌，但血液循环系统中未检测到这两种活性物质。药物的血浆半衰期与其抑制胃酸分泌的作用时间无关。因此，血浆半衰期虽不到2小时，但胃酸抑制效应却可持续24小时以上。
消除
兰索拉唑单次口服，尿液中几乎检测不到原形药物。在一项研究中，单次口服14C标记的兰索拉唑，尿中检测到大约1/3服用剂量的放射性，而粪便中检测到2/3。这表明，兰索拉唑代谢产物主要通过胆汁分泌排泄。
特殊人群
老年人
老年人对兰索拉唑的清除率下降，其消除半衰期大约增加50%～100%。由于老年人体内平均药物血浆半衰期为1.9～2.9 h，每天一次重复给药不会导致药物在体内蓄积。老年人服药后，血药浓度峰值不增加。综上所述，老年人服药不需要调整剂量。
儿童
儿童体内兰索拉唑的药代动力学研究在两个临床试验中进行，受试者年龄分别为1～11岁及12～17岁，均患有胃食管返流性疾病。在1～11岁儿童中，30kg以下儿童服药剂量为15mg，每天1次；30kg以上儿童服药剂量为30mg，每天1次。结果发现，两剂量组中患儿服药后第5天的平均Cmax和AUC值相似，不受体重或年龄的影响。在12～17岁的青少年组，患者随机服用兰索拉唑15mg或30mg，每天1次。药物的平均Cmax和AUC值不受体重或年龄的影响，而且2个剂量组中平均Cmax和AUC值与剂量成正比。综上所述，兰索拉唑在1～17患儿体内的药代动力学与健康成人受试者相似。
性别
一项有12例男性及6例女性参与的试验中发现，兰索拉唑的药代动力学及对胃酸的抑制效应不受性别的影响。（亦参见妇女用药）
肾功能不全
严重肾功能不全的患者服用60mg兰索拉唑后，血浆蛋白结合率下降1.0%～1.5%，血浆药物消除半衰期缩短，总AUC（包括游离及结合药物）下降。然而，血浆游离药物的AUC与肾功能不全程度无关，而且Cmax和Tmax与肾功能正常受试者无显著性差异。因此，肾功能不全患者不需要调整剂量。
肝功能不全
不同程度慢性肝病患者的本品平均血浆半衰期最低可延长1.5h，最高可达3.2～7.2h。与健康受试者相比，肝功能异常患者稳态时的平均AUC可增加500％。因此重症肝病患者服用本药需考虑降低剂量。
种族
将12个美国I期临床试验（N=513）与2个亚洲临床研究（N=20）中兰索拉唑的药代动力学参数进行比较，结果发现，亚洲受试者药物的平均AUC大约为美国数据的2倍，然而，受试者的个体差异很大。两种人群的Cmax相当。
药效学
作用机制
兰索拉唑属于取代苯并咪唑类抑制胃酸分泌的化合物，无抗胆碱或H2受体拮抗特性，其抑酸作用主要通过特异性阻断胃壁细胞表面的（H+,K+）-ATPase酶系统的泌酸功能。由于该酶在胃壁细胞中起输送H+的作用，类似于质子泵，故兰索拉唑又被称作胃酸-质子泵抑制剂，可阻断胃酸生成的最后一步。本品的这种作用与剂量有关，并可同时抑制基础胃酸和任何原因引起的胃酸分泌增多。
抗分泌活性
口服兰索拉唑后，基础胃酸分泌量显著减少，胃内平均pH值显著增加，并可较长时间维持pH在3～4以上。本品亦可显著降低食物和五肽胃泌素引起的胃酸分泌量增多。对于高胃酸分泌症患者，兰索拉唑可显著降低其基础胃酸量和五肽胃泌素引起的胃酸增多。本品还可抑制胰岛素诱导的胃酸分泌体积、酸度、分泌量的增加。
一项交叉试验研究了连续5天服用兰索拉唑15mg或30mg对胃液pH值的影响，结果见表1：
表1 单次及多次口服药物的平均抑酸效应
PREVACID
Baseline 15 mg 30 mg
Parameter Value Day 1 Day 5 Day 1 Day 5
Mean 24-Hour pH 2.1 2.7+ 4.0+ 3.6* 4.9*
Mean Nighttime pH 1.9 2.4 3.0+ 2.6 3.8*
% Time Gastric pH>3 18 33+ 59+ 51* 72*
% Time Gastric pH>4 12 22+ 49+ 41* 66*

NOTE: An intragastric pH of >4 reflects a reduction in gastric acid by 99%.
*（p<0.05） versus baseline and lansoprazole 15 mg.
+（p<0.05） versus baseline only.

在该研究中，受试者首次服药后，30mg组1～2 h内即可见到胃pH升高，15mg组2～3出现同样的效应。多次服药后，两剂量组胃pH增加效应分别出现于1h内（30mg组）及1~2h（15mg）组。兰索拉唑的这种抑酸作用可能会增强药物对幽门螺杆菌的根除。服药后胃内pH在5～6以上持续时间采用每日不同服药次数（每日1次、每日2次、每日3次）的交叉试验进行研究，结果见表2。
表2 每日服药2次及3次，连续服药5天后的平均抑酸效应
PREVACID
Parameter 30 mg q.d. 15 mg b.i.d. 30 mg b.i.d. 30 mg t.i.d.
% Time Gastric pH>5 43 47 59+ 77*
% Time Gastric pH>6 20 23 28 45*
+（p<0.05） versus PREVACID 30 mg q.d.
*（p<0.05） versus PREVACID 30 mg q.d., 15 mg b.i.d. and 30 mg b.i.d.

停药后2～4天，药物对胃酸的抑制作用（以胃内pH为指标）逐渐恢复正常，未见胃酸分泌的反跳现象。
肠嗜铬细胞样（ECL）作用
大鼠终生服药兰索拉唑150 mg/kg/day（每周给药7天），可以观察到大鼠（尤其是雌鼠）出现显著的高胃泌素血症，既而出现嗜铬细胞增生，类癌肿瘤的形成。
但对大约150例至少持续服药兰索拉唑1年的患者进行胃活组织检查，未见类似大鼠实验中发现的肠嗜铬细胞样作用。但要排除长期服用该药会导致患胃癌危险性增加的可能性，尚需长期研究加以证明。
对人体内胃肠道的其他作用
兰索拉唑对胃基底部粘膜血流量无显著影响。由于抑制胃酸分泌而引起正常生理效应，胃窦、幽门及十二指肠的血流量减少大约17％。兰索拉唑可显著延长可消化固体食物的胃排空时间，还可显著提高胃蛋白酶原水平，减弱基础条件和食物或注射胰岛素状态下的胃蛋白酶活性。正如其他提高胃肠道pH值的药物一样，服用本品后胃内pH值的升高与胃溃疡患者胃液中硝酸盐浓度增高及嗜硝酸盐细菌的增多有密切关系，但亚硝胺的浓度并无显著提高。
对血清胃泌素的影响
2100多名患者口服兰索拉唑15～60mg后，其空腹血清胃泌素水平比基础值增加50％～100％，但仍处于正常范围内。治疗开始后2个月，这种升高达到平台期，并于停药后4周恢复治疗前的水平。
对内分泌的影响
在长达1年的临床试验中未观察到药物对内分泌系统的具有临床意义的影响。研究的激素包括睾酮、黄体激素、卵泡刺激素、性激素结合球蛋白、脱氢异雄酮硫酸盐、催乳素、皮质醇、雌二醇、胰岛素、醛固酮、甲状旁腺素、胰高血糖素、甲状腺素释放激素、三碘甲状腺氨酸、甲状腺素和生长激素等。兰索拉唑15～60mg剂量下，口服1年，对性功能无临床显著意义的影响。而且，兰索拉唑15～60mg口服2～8周对甲状腺的功能亦无临床显著意义的影响。
在为期24个月的致癌实验中，SD大鼠每天给予兰索拉唑150mg/kg。与对照组相比，试验组动物Leydig细胞增生及良性细胞瘤的发生率有所增加。
其他作用
兰索拉唑对人类的中枢神经系统、淋巴系统、造血系统、肾功能、肝功能、循环系统或呼吸系统无影响。56名患者口服兰索拉唑180mg/day，连续58个月，未见视毒性。终生服用兰索拉唑的大鼠实验中发现的鼠特异性结果有胰腺萎缩、弥漫性胸腺淋巴细胞增生、自发性视网膜萎缩。

微生物学
体外及临床感染中，兰索拉唑、克拉霉素和/或阿莫西林联用对大多数幽门螺杆菌有抑制作用。
螺旋杆菌
幽门螺杆菌
治疗前耐药性检查
在二联或三联临床治疗试验中，采用E-test法和琼脂稀释法检测，患者对克拉霉素（2.0 µg/mL）的耐药率分别为9.5％（91/960）和11.3％（12/106）。（M93-125, M93-130, M93-131, M95-392, and M95-399）
使用E-test法及琼脂稀释法进行的药敏试验结果显示，对阿莫西林敏感（MIC≤0.25g/ml）的患者分别为97.8%（936/957）及98.0%（98/100）。2.2％（E-test法，N＝957）和2.0％（琼脂稀释法，N＝100）的患者阿莫西林的MICs>0.25 µg/mL。在14天治疗周期中，1名患者在治疗前使用E-test法进行药敏试验结果显示，阿莫西林对该患者体内幽门螺杆菌的最低抑菌浓度>256 µg/m（该结果未经证实），经过14天的3联疗法治疗后，幽门螺杆菌得到清除。
采用兰索拉唑/阿莫西林/克拉霉素三联疗法不能根除幽门螺杆菌的患者体内很可能含有克拉霉素耐药的幽门螺杆菌。因此，对于那些治疗失败的患者，应在必要时进行克拉霉素敏感性检测。患者体内幽门螺杆菌对克拉霉素耐药的，不能采用兰索拉唑/阿莫西林/克拉霉素三联疗法或含有克拉霉素作为主要抗生素的疗法。
阿莫西林药敏试验结果与临床治疗/细菌学检查结果
在二联及三联临床试验中，对阿莫西林敏感（MIC≤0.25μg/ml）的患者经过治疗后，82.6%（195/236）的患者幽门螺杆菌得到清除。6名阿莫西林MICs>0.25 µg/mL的患者中仅有3人幽门螺杆菌得到清除。兰索拉唑（30mg，t.i.d.）＋阿莫西林（1gm，t.i.d.）的二联疗法中，30％（21/70）的患者治疗失败；在10天及14天疗程的三联疗法治疗过程中，12.8％（22/172）治疗失败。
幽门螺杆菌敏感性实验
采用琼脂稀释法检测药物对幽门螺杆菌的最低抑菌浓度（MIC）。将浊度为2 McFarland standard（1×107～1×108 CFU/mL for H. pylori）的幽门螺杆菌菌液1-3L接种于新配制的含有抗生素及5％老化（2周以上）去纤维蛋白羊血的Mueller-Hinton琼脂培养基上。将培养基置于35℃适合于弯曲菌生长的微氧环境下培养。3天后，记录药物的最低抑菌浓度。克拉霉素及阿莫西林的MIC值按下列标准进行解释。
Clarithromycin MIC (µg/mL)a Interpretation
≤0.25 Susceptible (S)
0.5-1.0 Intermediate (I)
≥2.0 Resistant (R)
Amoxicillin MIC (µg/mL)b Interpretation
≤0.25 Susceptible (S)
a : These are tentative breakpoints for the agar dilution methodology and they should not be used to interpret results obtained using alternative methods.
b : There were not enough organisms with MICs >0.25 µg/mL to determine a resistance breakpoint.

标准化敏感性实验检测需要使用实验室对照微生物以控制实验操作过程。克拉霉素及阿莫西林的标准品应能得出下述的MIC值：
Microorganism Antimicrobial Agent MIC (µg/mL)a
H. pylori ATCC 43504 Clarithromycin 0.015-0.12 µg/mL
H. pylori ATCC 43504 Amoxicillin 0.015-0.12 µg/mL
a These are quality control ranges for the agar dilution methodology and they should not be used to control test results obtained using alternative methods.

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