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chendexin木虫 (正式写手)
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美国药典对正文修订的杂质检查新要求
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最近，美国药典对申报正文修订时的杂质检查有新的要求，非复杂有效成分、生物制品和生物技术制品、辅料、疫苗的正文修订申报指导原则（USP guideline for submitting requests for revision to the USP-NF）正在征求意见。现将其中非复杂有效成分正文修订中的杂质部分简述如下： 正文有关内容修订所用术语可参考文件ICH Q3A（R）。其中指定杂质包括已知杂质（identified impurity）和未知杂质(unidentified impurity)。 原料药中的杂质 原料药中的杂质检查，对指定杂质（specified impurities）应规定限量，并且对所有非指定杂质（unspecified impurities）的限量定为0.10%( The impurity test of a drug substance monograph is intended to limit all specified impurities, with a further limit of 0.10% for all unspecified impurities)。新的正文要求用表1中的命名。 表1杂质检查 杂质类型 Q3A杂质分类 USP传统检查 新的USP检查 有机 起始原料 普通杂质 色谱纯度 有关物质 ——的限度 指定杂质 副产物 中间体 降解产物 指定和未指定杂质 试剂，配位体，催化剂 指定杂质 无机 试剂，配位体，催化剂 无 指定杂质 重金属和其他残留金属 重金属 ——的限度 重金属 无机盐 炽灼残渣 炽灼残渣 残留溶剂 有机挥发性杂质 ——的限度 有机挥发性杂质 USP正文原料药仅检查实际存在的杂质，不检查理论存在的。如果采用不同的合成工艺，由此产生不同的杂质，则需要用不同的杂质检查方法，并在包装中标明可行的检查方法。如果杂质的毒性已经FDA评价过，则在修订报告中应包括毒性数据。 有机杂质常用液相和气相法检查，对杂质鉴别和定量，最好用外标法，而不用内标法，用内标法可能混入其他杂质。 有机杂质的定量应与药品的对照品或杂质对照品比对，对检出的杂质进行定量时，用USP指定杂质对照品。 在修订报告中，应列出全部规定杂质的名称，相对保留时间，相对响应因子，限度，定量限，检测限和结构。修订报告中还应写明系统适用性，以保证色谱系统的效能。 有机杂质的检查方法，应包括全部分析参数，如分析柱，流动相流速，流动相梯度或温度梯度，检测器类型，以及其他（如波长，阴极和阳极电压等），注样体积，样品浓度，样品的制备，对照品的应用，并应符合方法验证的要求。在修订报告中应附标准溶液和供试溶液的色谱图（通常3批），用加入法或原料来确定产品中存在的起始原料，副产物和中间体，用强制降解（forced degradation）溶液确定潜在的降解产物（potential degradants）。 限度判断应符合ICH Q3A的要求，对指定杂质，非指定杂质和总杂质，规定限度，限度应适合货架效期全过程。 无机杂质，采用几种不同方法测定。 重金属和其他残留金属，已有重金属检查通法<231>。修订报告中应包括所用的方法，限度，验证数据。检查方法的验证应包括检测限和专属性。如果用的方法不同于<231>，则应完整叙述，分析的方法学，样品的制备，操作，限度和验证。 其他残留金属，检查通法有：铝<206>，铁<241>，铅<251>，汞<261>，硒<291>，锌的测定法<591>。修订报告中应写明验证数据，以表明方法具有一定的选择性和定量限，保证限度的检出。也可用其他方法，如原子吸收法等，但应有充分理由和方法验证。 无机盐，一般用炽灼残渣<281>限度检查，应测定具代表性的3批。一般为定性或半定量，不要求定量。 残留溶剂，按ICH检查1，2，3类。详见有机挥发性杂质<467>，如果方法和限度不同于<467>，则应经验证。 制剂中的杂质 制剂正文中杂质检查，仅对在货架效期内增加的指定杂质制订限度，对全部非指定杂质，其限度按ICH Q3A（R）的要求。即不得过0.10%。 用稳定性试验认定杂质。新制剂的杂质，USP按表1进行命名，重点为降解产物。不同组方产生不同杂质时，应采用不同方法检查，在修订报告中应写明将在产品标记上的该检查方法。 有机杂质，常用液相或气相色谱法，有的辅料在色谱上会误为杂质，所以在修订报告中应有用辅料配方的色谱，加主成分和不加主成分的，还有空白溶液的色谱图。 修订报告中应列出全部依据稳定性试验认定的确实在货架效期会增多的指定杂质，列出名称，相对保留时间，相对响应因子，限度，定量限，检测限。应提供系统适用性，以保证色谱系统有效。还应提供相关信息，如：柱，流动相流速，流动相梯度，温度梯度，检测器类型及相关设定（如波长，电极电压等），注样量，溶液的浓度，样品的制备，对照品的应用，对照溶液色谱和样品溶液（3批）的色谱图，强制降解的色谱图以显示潜在的降解产物。 |
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