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zhangxiaohang木虫 (小有名气)
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注射剂处方设计的一般考虑
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注射剂处方设计的一般考虑 (一)药物物理化学性质的测定 测定药物有关物理化学性质，对于制备一种稳定的注射剂是非常重要的。通常要求测定药物以下性质：化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、分配系数、水分、pH-速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、嗅味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光谱、吸湿性等一系列性质。并进行详细的记录，这是处方设计前的基础工作，应该做到程序化规范化。我国新药审批办法中也有一系列规定[15]，国外也有较系统处方设计前工作经验可以借鉴[16]。这些性质与注射剂的设计，均有密切的关系，特别是溶解度与稳定性更加重要，下面将作进一步讨论。 (二)药物的溶解性 许多药物水中溶解度很小，而临床上又要求制成溶液型注射剂。因此，研究试制这类注射剂，首要问题是解决这类品种的溶解性。药物的溶解度与温度和pH有关，有些药物对温度依赖性很大，温度高时溶解，温度低时又析出。一般弱酸弱碱性药物的溶解度则随pH而改变。还有些药物特别是中药注射剂中某些成分在初制时呈胶态存在于注射剂中，贮存一段时间，胶体老化而析出沉淀。这些说明要解决药物的溶解性，首先必须对药物的性质深入了解，然后根据药物的性质，采取相应的措施。 关于增加药物溶解度的方法，有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施，这些方法的原理前面已详细讨论。这里只介绍最常用的成盐法的个别例子。如泛影酸与葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成60%浓度的注射液。有些药物虽无酸性或碱性基因，但含有一些羟基，可与多元酸部分酯化，然后制成酯的钠盐，如核黄素磷酸钠、氯霉素琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠等。 (三)药物的化学稳定性和生物学稳定性 在溶解性研究之后，对溶液型注射剂来说，就要着手化学稳定和生物学稳定性的研究。此项工作历来是注射剂设计的中心。 1. 化学稳定性 首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径，同时还要研究各种处方因素(如pH、溶剂、缓冲剂等)和外界因素(如温度、光线、氧等)对主药的影响，设计出合理的处方和工艺，预测其稳定性，这方面的内容，在药物制剂稳定性一章中已作了详细的讨论，读者可以参阅。 2.生物学稳定性 微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质，解决生物学稳定性的方法，除灭菌外，还需添加抑菌剂，防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需加抑菌剂：①多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生物污染；②用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液，加入抑菌剂起辅助作用，以保证安全，如胰岛素注射液；③低温灭菌的注射剂，加入抑菌剂，以防止灭菌不完全。 为了使用安全，添加抑菌剂一次剂量超过5ml的注射液要特别慎重，供静脉或脊椎注射用的注射剂，不得添加抑菌剂。凡加有抑菌剂的注射剂，应在标签或说明书上说明抑菌剂的名称和用量。 注射剂中常用抑菌剂的名称、常用浓度见表3-1。抑菌剂加入注射油剂时，用量要增加，如癸酸诺龙麻油注射剂，苯甲醇用量达5%～10%。碱式水杨酸铋油注射剂中酚用量为1%，因其分配在油中的量大于在菌体种的量。此外还应注意抑菌剂与主药是否有配伍禁忌。 (四)注射剂的安全性和渗透压的调节 1. 注射剂的安全性 注射剂的安全性，一方面指注射剂本身的毒性、溶血性，另一方面指局部刺激性、疼痛性。在试制过程种，要进行这方面的实验。毒性实验一般包括急性毒性试验和亚急性毒性试验，前者以小鼠、兔、猫和狗为实验动物。亚急性毒性实验一般用小鼠和狗。狗一般用人的5倍剂量，而小鼠则用人的10倍剂量实验。刺激性实验一般选用家兔，在其后腿四头肌处注射观察。 刺激性、疼痛性产生的原因，有些是药物本身就具有刺激性，但多数是由于pH与渗透压不适当引起。渗透压过低还能导致溶血。注射液的pH值不能超过人的生理耐受范围，一般pH可在4～9。小量静脉注射液，由于血液有缓冲作用，pH可适当放宽。一般可在3～10之间。而大量输入时，如过酸过碱，将会引起酸碱中毒，故以接近血液pH(7.4)为宜。特别是脊髓腔注射，由于脊髓液少，仅60～80ml，循环又慢，易受酸碱影响，因此，此类注射剂pH更应符合生理要求。此外，pH还与注射液的化学稳定性及药物溶解性有关，所以规定注射液的pH值，要把三者统一起来考虑。 渗透压是指两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开，这种半透膜只透过溶剂而不透过溶质，溶剂从低浓度溶液向高浓度溶液转移，这种促使溶剂转移的力就是渗透压。如果注射液渗透压过高或过低时，肌肉注射也能产生刺激性，且影响吸收。0.9%的氯化钠溶液和血浆具有相同的渗透压，故为等渗溶液。肌内注射可耐受0.45%～2.7%的氯化钠溶液，即相当于0.5～3个等渗度的溶液。对于静脉注射，则着眼对红细胞的影响，认为红细胞为一半透膜，在低渗溶液中，水分子穿过细胞膜进入红细胞内，使红细胞胀破，造成溶血现象，渗透压小于0.45%氯化钠溶液时，将有溶血现象产生。大量注入这类低渗溶液，将使人感到头胀、胸闷、严重的可发生麻木、寒颤、高烧、尿中出现血红蛋白。当然，静脉注射大量不致溶血的低渗溶液也是不允许的。注入高渗溶液时，红细胞内水分渗出而细胞萎缩，但只要注射速度缓慢，由于血液可自行调节使渗透压很快恢复正常，所以不致发生不良影响。至于脊髓腔内注射，由于易受渗透压的影响，必须调至等渗。 2. 渗透压调节 根据前面的讨论，设计注射剂处方时，对于低渗的溶液必须进行调节，常用渗透压调整的方法有： (1)冰点降低数据法：血浆的冰点为-52℃，因此任何溶液，只要其冰点降低为0.52℃,即与血浆等渗。表3-6列出一些药物的1%水溶液的冰点降低数据，根据这些数据可以计算该药物配成等渗溶液的浓度。 表3-6 一些药物水溶液的冰点降低与氯化钠等渗当量 1%(g/ml)水溶 1g药物氯化钠 等渗浓度溶液的溶血情况 液冰点降低℃ 等渗当量(E) 浓度% 溶血% pH 硼酸 0.28 0.47 1.9 100 4.6 盐酸乙基吗啡 0.19 0.15 6.18 38 4.7 硫酸阿托品 0.08 0.10 8.85 0 5.0 盐酸可卡因 0.09 0.14 6.33 47 4.4 氯霉素 0.06 依地酸钙钠 0.12 0.21 4.50 0 6.1 盐酸麻黄碱 0.16 0.28 3.2 96 5.9 无水葡萄糖 0.10 0.18 5.05 0 6.0 葡萄糖(H2O) 0.091 0.16 5.51 0 5.9 氢溴酸后马托品 0.097 0.17 5.67 92 5.0 盐酸吗啡 0.086 0.15 碳酸氢钠 0.381 0.65 1.39 0 8.3 氯化钠 0.58 0.9 0 6.7 青霉素G钾 0.16 5.48 0 6.2 硝酸毛果芸香碱 0.133 0.22 聚山梨酯80 0.01 0.02 盐酸普鲁卡因 0.12 0.18 5.05 91 5.6 盐酸狄卡因 0.109 0.18 例1. 用氯化钠配制100ml等渗溶液，问需要多少氯化钠？ 从表中查得，1%氯化钠溶液的冰点降低为0.58℃，设氯化钠在等渗溶液中的浓度为X%，则：1%: X% = 0.58: 0.52。解之的X=0.9%，即配制100ml的等渗氯化钠溶液需0.9g氯化钠。 例2 配制100ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需要加多少氯化钠，使成等渗溶液？ W = W：配成等渗溶液所需加入药物的量(%, g/ml)。 a: 未经调整的药物溶液的冰点下降度。 b: 用以调整等渗的药物1%(g/ml)溶液的冰点下降度。 按本例要求查表3-7，得a = 0.24℃, b = 0.58℃，代入上式得： W = = 0.478% 即需增加0.48%的氯化钠，可使2%的盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液。 对于成份不明或查不到的冰点降低数据的注射液，可通过实验求出冰点降低数据，再依上法计算。计算时选用药物的冰点降低值，其浓度应与配制溶液的浓度相近，结果更为准确。 (2)氯化钠等渗当量，即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。例如盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0.18，即1g的盐酸普鲁卡因于溶液中，能产生与0.18g氯化钠相同的渗透压效应。例如头孢噻吩钠(cephalotin sodium)的氯化钠等渗当量为0.24，若配制2%的头孢噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为0.9 - 0.24´2 = 0.42g氯化钠。渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。 (3)等渗溶液与等张溶液：如前所述，等渗溶液(Iso-osmotic solution)是指渗透压与血浆相等的溶液，因为渗透压是溶液的依数性之一，可用物理化学实验方法求得，因而等渗是个物理化学概念。但是，根据这个概念计算出某些药物如盐酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗浓度，然后配制成等渗溶液，结果发生不同程度的溶血，因而提出等张的概念。所谓等张溶液(Isotonic solution)是指与红细胞膜张力相等的溶液，在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。 红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可视为理想的半透膜，即它只能让溶剂分子出入，而不让溶质分子通过，因此，许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。如0.9%的氯化钠溶液，既是等渗溶液又是等张溶液。但还有些药物如上述盐酸普鲁卡因、甘油、尿素等，红细胞就不能看作理想的半透膜，因它们能迅速自由地通过细胞膜，同时促使细胞膜外水分进入细胞，使红细胞胀大破裂，引起溶血[17]。关于促使水分进入细胞的机制目前尚不完全清楚。这类药物一般加入适量氯化钠或葡萄糖后即可避免溶血。例如2.6%的甘油溶液与0.9%的氯化钠溶液具有相同的渗透压，但是2.6%的甘油100%溶血，所以是不等张的，如果制成含10%甘油、4.6%木糖醇、0.9%氯化钠的复方甘油注射液，实验表明不产生溶血现象，红细胞也不胀大变形。 一个药物的等张浓度，可用溶血法进行测定。将人的红细胞放在各种不同浓度的氯化钠溶液中(从0.36到0.45%)，则出现不同程度的溶血。同样，将人的红细胞液放入某种药物不同浓度的溶液中，也将出现不同程度的溶血。将两种溶液的溶血情况比较，对溶血情况相同者认为它们的渗透压也相同。 根据渗透压的大小与克分子浓度成正比的原理，可列出下式： PNaCl= iNaCl ×CNaCl; PD=iD×CD 式中：P为渗透压：C为克分子浓度；D代表药物；i为渗透系数。如果PNaCl = PD则下式成立： 1.86´100ml溶液中NaCl的g数 iD´100ml溶液中某药物的g数 58.48 药物的克分子量 式种，1.86是氯化钠的渗透系数，58.45是氯化钠的分子量。根据上式可以算出i值，则不难算出药物的等张浓度。例如用上述溶血法测得无水氯化钙的i值为2.76，则可求出相当于0.9%氯化钠的氯化钙重量： = X =1.15g 计算结果表明1.15%即为无水氯化钙的等张浓度。 应该指出，上述方法测得的渗透系数称为溶血法的i值，它与用物理化学方法求得的i值比较，有些药物大体一致，有些药物偏高，有些偏低。而溶血法测得的结果更接近实际。 由此可见，在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，为了用药安全，亦应进行溶血试验，必要是加入等张调节剂，以防止溶血，故明确等张概念，测定等张浓度，对于指导合理安全用药具有一定的实际意义。 3. 注射剂的无痛化 有些注射剂，为了解决其在医疗上的需要和药物稳定性，而不能兼顾最合适的酸碱度和渗透压。同时有些药物本身就具有刺激性。在这些情况下，对于肌肉或皮下注射的药物，可酌加局部止痛剂。常用止痛剂有：苯甲醇、利多卡因或0.5%三氯叔丁醇等。其中苯甲醇为常用。有人给狗、猿静脉注射1mg/kg苯甲醇时，血压、心搏数、呼吸、血液检查均无异常现象，并以0.9%苯甲醇配制的甲基强地松琥珀酸钠给人静注30ml也能很好耐受，故用0.9%苯甲醇是安全的。但1%以上有溶血现象发生，故使用浓度不要过高。有人实验用2%苯甲醇注射液作青霉素溶剂，会引起注射部位硬结[18]。此外还有试用盐酸布比卡因(0.1%)作为庆大霉素注射液的止痛剂[19]。 三、典型产品试制分析(溶液型注射剂) 新产品开发是当前注射剂研制中的重要课题。此处介绍个别实例，主要讨论试制研究的一般工作方法。例如磺胺甲基异唑(SMZ)与甲氧苄氨嘧啶(TMP)配合使用有较好疗效。临床上要求制成含SMZ 20%、TMP 4%的复方磺胺甲基异唑注射液。这些注射液，应如何制备？ (一)资料调查 首先要查阅有关资料，弄清主要的化学结构和有关物理化学性质。这二个药物的结构如下： 根据结构分析SMZ和TMP在水种的溶解度极小，但SMZ分子中磺酰亚胺-SO2-NH-上的氢显酸性，故可与碱性物质成盐而增加溶解度，此种盐类盐碱性很强。TMP分子中有-NH2，可与酸性物质成盐，此种盐必然偏酸。但现在要求SMZ与TMP组成复方，问题就出来了。如果pH低SMZ就会析出，若pH高则TMP析出。所以此产品试制的主要矛盾是解决溶解度的问题。同时SMZ分子中还有芳胺基。有氧化变色的可能。这些基本资料为我们进一步试制提供初步的线索。 (二)预试 前面从结构作了分析，通过实验才能对其物理化学性质确切了解。预试一般包括溶解性实验和稳定性的初步考察。实验结果表明，SMZ 1克可溶于20ml丙二醇、2ml PEG400，能与氢氧化钠(pH 9.5以上)、乙醇胺(pH 9.25以上)成盐，甲氧苄氨嘧啶(TMP)能溶于丙二醇或PEG400，可与枸橼酸或乳酸成盐。由于SMZ浓度要求高，故考虑采取综合措施，将SMZ成盐而用丙二醇溶解TMP的办法来解决本复方制剂的溶液度问题。 (三)影响主药稳定性因素的考察 在稳定性一章中，我们已经讨论了各种因素对稳定性的影响，但在制剂设计中，我们应有针对性地考虑一些主要因素，例如对水解的药物重点应考虑pH、溶剂、稳定剂等因素。采用正交设计，可以提高工作效率，得出满意的结果。对于易氧化的品种主要考虑氧气、光线、金属离子、pH的影响。同时要筛选出合适的抗氧剂。实验表明氧气、光线、金属离子对复方磺胺甲基异唑注射液有显著影响(变色)，可加入抗氧剂就能解决，经筛选用0.3%的无水亚硫酸钠就可。经100℃8小时，80℃7天加速实验均不变色。此品种制备过程中要避免金属离子混入，同时必须控制原料的质量。 (四)处方设计和稳定性预测 在前述工作的基础上，处方设计如下： 复方磺胺甲基异唑注射液： 处方 磺胺甲基异唑 20g 苯甲醇 1.0g 甲氧苄氨嘧啶 4g 无水亚硫酸钠 0.3g 乙醇胺适量 pH(8.5～10) 注射用水加至 1000ml 丙二醇 50g 考虑到复方磺胺甲基异唑注射液pH较高，又无法调整，注射时必须产生疼痛，故应加入适量无痛化剂如苯甲醇。 处方设计以后，进行加速实验，观察含量，色泽、pH、澄明度等是否发生变化，并预测其有效期。实验表明，上述注射液有效期在二年以上，符合注射液的一般要求，与此同时应制定产品的全面质量标准。 (五)毒性实验、药理实验与临床观察 毒性实验一般指急性毒性实验，还要进行刺激性实验。实验表明复方磺胺甲基异唑注射液有一定的刺激性，但仍在要求范围内。药理实验包括一般药理和药效学实验。观察表明，疗效满意，目前已投入大量生产。安定注射液的处方设计，也进行过较多的研究，可供参考。 四、混悬型注射剂的试制 混悬液是一种固体分散于液体的分散体系，对于难溶性药物或在水溶液中不稳定而可制成难溶性的药物，常设法制成混悬型注射剂。 (一) 混悬型注射剂的质量要求 颗粒大小适宜，一般应小于15mm，15～20mm者不应超过10%；颗粒大小要均匀；要具有良好的通针性和再分散性；不能沉降太快，贮存过程中不结块。因此，混悬型注射剂试制时主要考虑把原料分散成微粒再把微粒分散在分散介质中使之稳定这两个问题。 (二) 混悬型注射剂的制备 混悬型注射剂的制备主要有两种方法。 ①以无菌操作技术将无菌药物粉末分散在灭菌溶剂中；②用灭菌溶液微粒结晶法。第一种方法的例子是普鲁卡因青霉素混悬液，先将含有磷脂、枸橼酸钠、PVP和聚山梨酯的水溶液用0.22mm的薄膜滤过除菌，转入灭菌的灌装桶中，再将预先冷冻干燥的无菌结晶或喷雾干燥的无菌普鲁卡因青霉素加入上述灭菌溶液中，混合，在无菌条件下灌装。第二种方法的例子是睾丸酮混悬液，先将睾丸酮溶解在丙酮中，然后经灭菌滤过，此睾丸酮溶液以无菌操作加入到灭菌溶剂中，使睾丸酮结晶，混悬液用灭菌溶剂稀释，使结晶沉降，倾出上清液，如此重复若干次，直到丙酮全部除去，加灭菌注射溶剂到足量灌封。 在混悬型注射剂中常用的助悬剂有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠等，用量一般为0.5%～1%。还有用单硬脂酸铝作助悬剂，如油制普鲁卡因青霉素注射液。另外处方中常加入0.1%～0.2%聚山梨酯80作分散剂。 混悬型注射剂试制中，选用适合的晶型是一个重要问题。晶型不仅与稳定性有关，而且影响生物利用度。醋酸可的松有5种晶型，晶型I、III在干燥状态下都是稳定的，但在水中特别在温热的混悬液中，能迅速转变为含结晶水的晶型V，如果静止不动，则可结成饼块。在混悬液生产过程中，常常出现晶型的转变，因此要设法加以防止。其方法是选用适宜的助悬剂与表面活性剂。研究表明结晶型的新生霉素比无定型溶解慢，无定型新生霉素在水中混悬，呈亚稳态，在静置过程中会变为稳定的结晶型，而使药效丧失。加入甲基纤维素可延缓此过程的进行，其机理可能与其粘度有关，高分子物质阻碍了药物分子的扩散而影响晶核的生成和成长。这类高分子物质有羧甲基纤维素钠、聚维酮、海藻酸钠、聚乙二醇等。表面活性剂能阻止晶型转变，可能是由于它被吸附在界面，而起到干扰作用，或新生成的晶核被表面活性剂胶团增溶所致[20]。 (三) 混悬型注射剂举例 1. 醋酸可的松注射液(cortisone acetate injection) 处方 醋酸可的松微晶 25g 硫柳汞 0.01g 氯化钠 3g 吐温80 1.5g 羧甲基纤维素[30-60cPa×s(300～600厘泊)] 5g 注射用水加至 1000ml 制法：①硫柳汞加于50%量的注射用水中，加羧甲基纤维素钠，搅匀，过夜溶解后，用200目尼龙布滤过，密闭备用。②氯化钠溶于适量注射用水中，经4号垂熔漏斗滤过。③将①项溶液置水浴中加热，加②项溶液及聚山梨酯80搅匀，使水浴沸腾，加醋酸可的松，搅匀，继续加热30分钟。取出冷至室温，加注射用水调至总体积，用200目尼龙布过筛两次，于搅拌下分装于瓶内，扎口密封。用100℃分钟振摇下灭菌。 2. 醋酸曲安奈德注射液(triamcinolone acetonide acetate injection) 处方 醋酸曲安奈德微晶 10g 海藻酸钠 5g 盐酸利多卡因 5g 聚山梨酯80 2g 注射用水加至 1000ml 制法 ①海藻酸钠加于500ml注射用水种，搅匀，于冰箱中过夜，全溶后，用210目尼龙布滤过。②用2ml热水溶解聚山梨酯80，加盐酸利多卡因溶液，经3号漏斗滤过。③将①、②项混匀后，加入醋酸曲安奈德微晶，混匀，用210目尼龙布滤过，用滤过的注射用水加至1000ml，搅匀，pH应为5.5～6.5，灌封，用100℃30分钟灭菌。 关于混悬型注射剂的处方设计与研制，可参考有关综述[21]。 |
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