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代谢物组学为新药研发开拓新途径
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在第八届海内外生命科学论坛上，中国工程院院士、研究员刘昌孝对这门后基因时代出现的新兴学科给予了高度评价。刘院士介绍说，代谢物组学是英国教授Nicholson及其同事于1999年正式提出的。它是以代谢物分析的整体方法来研究功能蛋白如何产生能量和处理体内物质的，其代谢物则以生化活性直接体观作用的结果。也就是说，代谢物组学是评价细胞和体液的内源性和外源性代谢物浓度与功能关系的学科。其研究对象主要是生物体液，如尿液、血液，主要研究手段是核磁共振。代谢物组学在药物模型识别和确证、作用机制研究和安全性评价等方面具有重要的理论意义和应用价值。 药物作用模型的鉴别和确证 基因组学和蛋白质组学等新技术在新药发现和开发领域的应用，推进了药物作用靶位或受体的发观和鉴别；组合化学提供了大量的化合物和从天然产物来源的大量样品；高通量筛选可在细胞和分子水平评价筛选化合物，发现新的生物活性物质。但从整体观念来看，新药的发现最终必须在整体动物的药理和疾病模型上给予证实，才能将生物活性化合物列为候选化合物进行研究。刘昌孝说，在此过程上，上述新技术还存在着较多的缺陷，而代谢物组学作为一种系统方法，将能在鉴别和确证药理和疾病模型上发挥作用。 成功的疾病治疗必须使代谢网络中的缺陷部分正常化，同时又不得干扰其他维持健康所必须代谢途径的调控。代谢物组图谱能同时反映代谢网络中多个生物化学途径的成百上千个化合物，新药发现和开发的目的就是要从中获得能使代谢平衡，由疾病恢复到正常状态(即药效学研究的目的)，而不是出现病理状态(即应该降低或消除的不良反应或毒性)的生物标志物。代谢物组学研究可以区别不同种属、不同品系动物模型的代谢状态，鉴别与人体疾病状态的差异，寻找与人类疾病、药效和毒性相似的适宜动物模型。 药物作用机制的研究 代谢物组学研究"代谢指纹图谱"，它不仅研究药物本身的代谢变化，更重要的是研究药物引起的内源性代谢物的变化，能更直接地反映体内生物化学过程和状态的变化。通过研究体液"代谢指纹图谱"的变化，从而可以阐明药物作用靶点和受体。 受体学说已经成为现代医学科学的重要理论。从药物学角度看，依据药物分子与受体分子之间的反应规律，在药物分子结构和效应关系的基础上，可发现新药并最终使新药具有更好的疗效和更少的毒性和副作用。 众所周知，神经冲动的传递是以传导和化学递质的中介作用两种方式进行。以乙酰胆碱(Ach)为递质的神经统称为胆碱能神经，胆碱能系统与植物性神经调节、肌肉运动和人的思维学习记忆有密切关系。脑内多巴胺(DA)系统的神经元胞体主要集中在黑质致密区，脑内DA系统的作用主要与锥体外系运动功能、精神活动和激素分泌有关。如各种因素诱发的黑质纹状体DA功能不足可导致帕金森病；而当此功能亢进时，则出现多动症。5-羟色胺(5-HT)是脑内的另一种神经递质，在中枢神经系统中主要起抑制作用。5-HT受体与精神疾病、疼痛、睡眠、免疫功能和松果体功能等有关。 刘昌孝解释说，根据受体学说，研究人员在进行由钩藤等多味中药组成的多动合剂的生物化学机制研究中，应用代谢物组学方法，采用高效液相色谱法测定给药动物血清中多种内源性神经递质(Ach、DA、5-HT等)的动态变化，而不是通过测定药物有效成分的变化来进行研究。从代谢物组成分和含量的经时变化发现具有疗效的生物标记物，认为药物的整体作用所产生的生物化学物质(神经递质)是其药效的基础物质，证明多动合剂的作用机制与DA受体有关。又如在研究抗糖尿病药物罗格列酮对脂质代谢物组的影响实验中，发现其作用机制是抑制动物肝脏-血液的脂交换。 从上述成功的例子中可以看出，用代谢物组学的方法研究所揭示的生物化学变化很容易与传统手段的测定结果相联系，更容易评价药效作用和发现药物作用的生物化学物质基础和作用机制。 药物安全性评价 安全性是决定创新药物研发成败的关键因素之一。代谢物组学在新药安全性研究方面的应用具有重要意义。刘昌孝说，其基本原理是，药物毒性破坏正常细胞的结构功能，改变细胞代谢途径中的内源性代谢物的稳态，从而通过直接或间接效应改变流经靶组织的血浆成分。因此，体内某种生物分子或代谢物的动态变化可以作为毒性损伤的评价指标。 代谢物组学的核心思想是强调外源性物质对机体所产生的整体性效应，以生物体内某一物质分子整体为研究对象，研究药物对机体所形成的生物化学物质--代谢物组对机体的系统作用，在药物安全性评价中有独特的优势，实验样品多为外周性的生物样品(如尿)，可以连续多次获取，并在同一动物或人体观察毒性作用发生、发展和恢复过程；样品处理简单，适用于高效液相色谱、气相色谱、质谱和核磁共振分析；可根据代谢物组图谱的变化，发现毒性的化学或生物标记物：以代谢物组学技术夹评价体内药物的安全性，能比传统方法更快、更准确地发现毒性物质和毒性规律。 可以说，代谢物组学为药物发现与开发提供了新思路和新手段，正确认识代谢物组学在药物研发中的作用，将会为众多学科的发展拓展新途径。刘昌孝指出，建立广泛的代谢物组数据库，从中发现生物标志物，并与其分子基础联系，与蛋白质组学、转录物组学知识整合，深刻揭示其功能任重道远。 |
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