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[交流] 哮喘治疗新进展

近20年来，哮喘、特别是重症哮喘的患病率和病死率有持续增高趋势。年龄≥35岁人群中哮喘患病率虽然低于小年龄人群，但却占哮喘总病死率的85%，其原因可能是在老年人中，哮喘和慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的诊断发生重迭.
1、概念和病情评估
　　重症哮喘是指哮喘严重急性发作，经常规治疗症状不能改善并继续恶化或伴发严重并发症者。哮喘患者急性发作的速度、严重性、恶化和持续时间极不一致。部分患者发作很突然，病情也很严重，但经治疗可迅速得到缓解；而另一些患者的哮喘症状逐渐加重 (很少表现为迅速恶化)，但即使给予治疗，呼吸生理功能仍持续恶化，发展为重症哮喘。临床上往往对病人病情估计不足。仅仅根据病人主诉来评估病情是不可靠的，
绝大多数患者可根据既往反复哮喘发作病史作出诊断。大约30%~40%的病人以往有因严重哮喘发作而住院。除非在到达医院前已经发生呼吸骤停，病人在到急诊室就医后很少发生死亡。以往伴有呼吸衰竭的哮喘患者每次急性发作的症状多相似。但初次发生呼吸衰竭的识别较困难。准确地分析病情作出判断，将有助于提高重症哮喘的疗效。2002年GINA提出的哮喘严重度分级见表1：

图1：哮喘严重度分级
症状/日间症状/夜间 PEF或FEV1/PEF变异率
一级
间歇发作 <1次/周
发作间歇无症状，PEF正常 ≤2次/月 ≥80%/ <20%
二级
轻度持续 >1次/周
但<1次/天
发作时可能影响活动 >2次/月 ≥80%/ 20-30%
三级
中度持续每日有症状
发作时影响活动 >1次/周 60-80%/ >30%
四级
重度持续连续有症状
体力活动受限频繁 ≤60%/ >30%

表1提示，病人出现某级严重度中的任何一种征象，就足够将病人归入该级内。需要强调的是，病人属于任何一级严重度，甚至间歇发作的哮喘，都可以发生严重、甚至是致命的哮喘发作。然而，临床上往往对病人病情估计不足。仅仅根据病人主诉来评估病情是不可靠的，目前多数临床工作者忽视了客观检查和病人用药情况。因此，2002年GINA提出了当患者已经处于规范化分级治疗期间应根据对病人治疗后进行病情评估的结果来确定新的治疗方案，见表2。
表2 治疗期间哮喘病情严重程度的分级
原设定的治疗级别
间歇发作（第1级）轻度持续（第2级）中度持续（第3级）
目前患者的症状和肺功能严重程度分级
间歇发作（第1级）
症状＜每周1次
短暂发作
夜间哮喘症状≤每月2次
发作期间肺功能正常间歇发作轻度持续中度持续
轻度持续（第2级）
症状≥每周1次，但＜每天1次
夜间哮喘症状＞每月2次，
但＜每周1次
发作期间肺功能正常轻度持续中度持续重度持续
中度持续（第3级）
每日有症状
发作影响活动和睡眠
夜间哮喘症状≥每周1次
FEV160%~79%预计值
或PEF60%~79%个人最佳值中度持续重度持续重度持续
重度持续（第4级）
每日有症状
频繁发作
经常出现夜间哮喘
FEV1＜60%预计值或
PEF＜60%个人最佳值重度持续重度持续重度持续
对重症哮喘病人应及时进行下列客观检查：
（1）肺功能和动脉血气（ABG）
　　可帮助确定气流阻塞和严重程度，了解换气状态。凡动脉血氧饱和度＜90%和伴有严重气道阻塞表现的病人均应行ABG。肺功能测定有助于了解严重程度，并观察PEFR以判断疗效。
　重症哮喘的肺活量通常＜50%/预计值，FEV1＜30%/预计值，不少患者伴有低碳酸血症。若FEV1继续降低＜15%/预计值时 (FEV1约0.5~1.0 L) 则发生CO2潴留和呼吸性酸中毒。病情严重而PaCO2正常应视为严重呼吸衰竭。随气体陷闭逐渐进展，残气量可高达预计值的400%，功能残气量增加2倍，使呼气末肺容积增加，进一步加重呼吸功＝。
（2）诱导痰分析
　　即使气道炎症反应在哮喘发病中的作用已经被普遍接受，但是关于诱导痰（IS）分析在诊断和观察哮喘治疗中的意义仍然存在争议。Gershman等认为，开始12分钟取得的诱导痰可以反映中央气道的炎症反应（表现为有较多的嗜酸性和嗜中性粒细胞，而巨噬细胞较少，而后12分钟取得的痰液含有较多的巨噬细胞和表面活性蛋白，反映标本来自肺泡。与支气管肺泡灌洗液比较，IS的细胞数量多，也有一系列物质可供测定，如嗜酸细胞阳离子蛋白(ECP)、类胰蛋白酶、纤维蛋白原、细胞因子诸如 IL-8和肿瘤坏死因子α (TNFα)。
（ 3）胸片
　　虽然轻、中度哮喘不必常规检查胸片，但所有重症哮喘患者均应进行。若患者不伴有其它疾病，早期的胸片检查往往正常或仅有充气过度。胸片有助发现其它导致症状恶化的原因，如心力衰竭、肺炎、肺不张、气胸、纵隔气肿、异物或气管狭窄，根据发现调整治疗。
2 住院指征
　　不同患者的疾病本质和程度不同，因此没有固定的指标来作为哮喘住院的标准。众多哮喘指南指出，1秒钟用力呼气容积 (FEV1) 或最大呼气峰流率 (PEFR)＜50%预计值为严重哮喘发作。经过治疗4小时后FEV1或PEFR仍＜40%预计值需要住院治疗。其它指标包括：经支气管扩张剂治疗4小时效果不佳；近期内因哮喘发作急诊或有多次因哮喘发作急诊就诊史；近一年内有哮喘住院史；因重症哮喘行气管插管史；就诊前症状持续时间长；医疗随访条件不良；伴有干扰医疗依从性的精神因素。
Nicklas等认为慢性哮喘伴有下列特点者易发生重症哮喘：①肺功能（特别是夜间 PEFR）大幅度快速波动，往往反映支气管高反应性，其本身也为一高危指标； ②夜间症状严重；③需要长期口服激素治疗；④ 需要使用3种以上抗哮喘药物；⑤频繁急诊，1年内住院1次以上，特别是采用大剂量口服激素治疗者；⑥哮喘发作时伴有低氧性抽搐；⑦PEFR逐渐降低(<100 L/min)；⑧呼吸衰竭并需要插管和机械治疗，伴有1次呼吸衰竭者的哮喘病死率即显著增加；⑨哮喘呈突然发作；⑩就诊时伴有高碳酸血症 (PCO2>45 mmHg) 和呼吸性酸中毒；⑾ 呼吸控制能力异常。
3 治疗
3.1 雾化疗法:雾化吸入可选择的药物包括：吸入型β2激动剂如沙丁胺醇，叔丁喘宁；吸入型糖皮质激素如布地耐德雾化混悬液；吸入型抗胆碱药如溴化异丙托品；吸入型祛痰剂如溴己新、氨溴素、美司坦、高渗碳酸氢钠溶液等。
雾化吸入短效β2激动剂的适应症：可应用于哮喘急性发作、特别是重症哮喘发作的病人，对5岁以下儿童和老年人尤其适宜。在北美等国家，雾化吸入 β2激动剂作为急性严重哮喘发作的一线治疗，已广泛应用于急诊科、ICU、呼吸科病房，以及家庭。雾化吸入短效β2激动剂的临床应用：剂量：全乐宁雾化液 2.5 - 5 mg/次，吸入20分钟，q 2 h x 4。或5 - 10 mg + 100 ml NS，以 1-2mg/h 速率持续雾化吸入，约8h。间隙雾化吸入（INT）和持续雾化吸入（CNT）比较：INT叔丁喘宁 4mg/次吸入20分钟， q2h X 4次；CNT 叔丁喘宁 16 mg持续吸入8h。结果：用药后血药浓度、心血管生理反应两组无显著差异。
联合用药：吸入激素合用。80例儿童哮喘，急性中、重度发作者。雾化吸入 Salbutamol + Budesonide。结果：联合用药组疗效优于单用Salbutamol者，尤其对治疗前未用过激素者。
联合用药：与抗胆碱药合用。对没有用过β2激动剂者，合用有相加作用。对严重哮喘发作者，联合用药无协同作用。个案报道两药合用诱导急性闭角型青光眼。
对危重症病人由于卧床或活动减少而呼吸道分泌物不易排出，或胸部手术、外伤病人咳嗽受到限制者，均可通过雾化吸入祛痰剂，使粘液溶解而易于被排出。进行机械通气的病人，通过人工气道雾化吸入相关药物，可大大提高临床疗效。
推荐的部分雾化吸入用药药量
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药品成人儿童
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普米克 1-2mg, 2/日 0.5-1mg, 2/日
喘乐宁 2.5 - 5mg,4 /日 2.5mg, 4 /日
博利康尼 5mg, 4 /日 2.5mg, 4 /日
爱喘乐 0.1-0.5mg 4 /日 0.1-0.25mg 4 /日
————————————————————————————————
3.2 糖皮质激素
若并且容许，雾化吸入糖皮质激素是重症哮喘治疗的首选。然而，危重病人必须及时全身给药。虽然有人认为重症哮喘早期仍可采用口服激素进行治疗，但危重患者口服药物的吸收率不一，并且为了尽早取得血清有效药物浓度，多数主张应采用静脉途径给药。一般认为，首次用药4~8小时后方产生疗效，但也有人观察到大部分病例用药后2小时已发生作用。甲基强的松龙在肺泡上皮衬液中的分布容积最大，浓度最高，滞留时间最长，应优先应用。Spagnolo推荐的剂量为甲基强的松龙60~80mg，开始48小时每6~8h 一次。若有效，剂量减少50%。当病情稳定后改为口服泼尼松30~60mg/d，直至FEV1或PEFR达60%~70%预计值。
3.4 茶碱
　茶碱临床应用的结果褒眨不一，有关其治疗作用存在争议。目前主张仅应用于住院的重症哮喘，或经β2激动剂、糖皮质激素和异丙托品联合应用仍无效的病例。茶碱的有效血浓度为10~15mug/mL，茶碱血浓度＜15mug/mL时很少发生不良反应，而当血清浓度达15~20mug/mL时，毒副反应发生率约15%~20%。因此必须密切监测血药水平。未口服氨茶碱者初始剂量为5.0mg/kg，30min内注毕，可使血浓度达10~15mug/mL。30~60min后测定血浓度。维持剂量为0.6mg/kg/h，并在用药后6~8小时再次测定血清药物浓度。
3.5 氦-氧
　　氦-氧混合气中的氦约占60~80%，比氮－氧混合气体密度低，80:20 氦－氧混合气体密度仅为空气的1/3，通过降低气体密度而降低涡流阻力，并减少涡流的形成，能有效地缓解因为上气道梗阻而发生的呼吸窘迫，减少奇脉和降低肺泡－动脉氧梯度，增加峰呼气流速。氦还可能在更远更小的气道中发挥作用，并能有助于插管和非插管患者气雾途径投药，减少支气管肺发育不全婴儿的呼吸功。
　　氦-氧混合气体不适用于需要高浓度气疗的患者，此外，氦-氧混合气体有可能增加严重阻塞肺泡的气流，加重动态性肺泡过度膨胀 (DHI) 。
3.7 无创机械通气（NIMV）
　　NIMV在急性呼吸衰竭中的应用渐趋增多，若能正确应用，能够减少插管机械通气的需要。但应用病例有限，目前尚不推荐普遍应用于急性哮喘。有人认为，NIMV应用不当延误及时插管也可能增加病死率。强调在使用NIMV的同时，应做好插管通气的各种准备，以应付意外。
3.8 有创机械通气
　　适应证：应该尽量避免作出插管通气的决定。气管插管可加重气道痉挛，正压通气会显著增加气压伤和循环衰竭的危险。发生呼吸性酸中毒即行气管插管的传统主张现已摒弃。另一方面，确有插管需要时，应当机立断，避免延误治疗时机。发生心脏或呼吸骤停，严重低氧血症和精神状态急剧恶化为插管通气的绝对指征。经积极治疗仍持续恶化者为相对指征。不应只根据血气分析作出插管通气的决定，因为伴有高碳酸血症不施行机械通气也可能得到缓解。反过来，不论是否有高碳酸血症，部分高度衰竭的哮喘患者仍需施行机械通气。在应用呼吸机治疗重症哮喘时，以医生守候床边认真观察的意义最为重要。因为，几乎所有重症哮喘患者应用呼吸机后，经常需要根据具体情况及时调整呼吸机的参数。

慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的诊断发生重迭。

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