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浅谈FDA与CDE在化学仿制药申报中的区别
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浅谈FDA与CDE在化学仿制药申报中的区别 FDA作为一个在世界上被许多国家广泛认可的机构，其制定的药品标准以及审评的机制都相当的成熟和完整。而世界上的许多药品标准化组织如 EMEA,WHO,ICH等，其标准都在向着 FDA *拢。而作为药品进入美国这一世界上最大市场的唯一途径，了解一下FDA对于仿制药的要求和审批，对于制药企业有着相当的指导和现实意义。 FDA将仿制药定义为应与原创药是一致的，无论是在剂型、规格、给药途径、质量、药效特征以及适应症方面都是等同的。对于仿制药， FDA 一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究，因此仿制药的申请又被称为“ Abbreviated New Drug Application (ANDA)” －简化的新药申请。但对于仿制药安全及有效性的要求却更为的严格。就如同FDA在其对于仿制药的宣传材料中所说，“ We make it tough to become a generic drug in America so it′s easy for you to feel confident” －我们让申报仿制药变的困难来让您更能对其使用充满信心。而安全、有效更是FDA关注的主要内容，要达到这个目的，相比国内，FD主要在以下两个方面有着较高且更为细致的要求。 首先体现在参比制剂的选择上，对于仿制药来说，由于其开发通常减免了动物试验和临床研究，因此它的有效性只能通过生物等效研究（ Bioequivalence BE ）来判断。根据新颁布的新药研究指导原则， BE 被定义为“是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义 ”。因此参比制剂的选择显得尤其重要，而参比制剂选择的严格、严谨是 FDA 和我国仿制药申报中最大的不同，这个问题在已有国家标准的药品申报中显得更为突出。 根据今年三月发表的新的指导原则，参比制剂的选择原则为－“参比制剂的安全有效性应合格，一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产品作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。若为完成特定研究目的，可选用相同药物的其它药剂学性质相近的上市剂型作为参比制剂，这类参比制剂亦应该是已上市的且质量合格的产品” 2 。由于未对参比制剂做出的选择做出硬性的规定，使得仿制制剂的有效性不能得到充分的验证。而不同厂家仿制的产品，其有效性也会有所不同。 在申报FDA的资料准备过程中，我们发现 FDA 对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。 FDA 在其处方药及非处方药的目录中都规定了参比的药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDA建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。而在欧洲及日本都有着这样类似的规定。 以FAMOTIDINE为例，在FDA中，虽然是有十数个厂家生产此产品，但仅MERCK生产的片剂和注射剂能被用为参比的制剂。而由此所有仿制厂家生产出的FAMOTIDINE的质量和疗效也得到了保证。 其次体现在对于cGMP的要求上，包括对于整个工艺流程、原辅料的控制。月份新发布的指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。但即使研究工作做的再细致，要保证进入病人体内的是合格、有效、安全的药品，对于最后药品生产及包装、贮藏过程的控制和审查同样的重要，在某种程度上可是说比研究工作更为重要。在整个 FDA 仿制药的申报材料中，关于原料、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了1/3 之多。 以原辅料为例，在国内一般申报时仅需提供原辅料的生产厂家、原料生产厂家的药品生产许可证、 GMP 证书和营业执照，以及原料的质检报告单。而如要申报 FDA 的仿制药，申报厂家在原辅料部分需提供的资料则要详细许多（见下表）。 原料 合成厂家及供应商（ II 型 DMF 授权信） 合成厂家提供的质检报告单 申报厂家的检验报告单及数据 标准品及样品的光谱和色谱 辅料 检测项目 供应商的检验报告单 标准操作流程 供应商的资格认定 合格标准 复检流程 储存 而对于生产过程的审查， FDA 要求申报厂家提供对于生产场地、设施、工艺流程、生产过程中质量的控制、取样及检验、以及包装等详细的资料。在所有的资料通过以后， FDA会对申报厂家进行批准前的一次现场考核，此次考核的内容与 cGMP 的内容相符，并会结合具体厂家申报的资料，现场考核的不合格，将直接导致整个申报的失败。同时，由于之前申报资料的详细，将使考核更有针对性，同时也使得以后产品的质量得到保证。毕竟所有的生产之前的研究工作只能证明厂家能够生产出安全、有效的样品，而要真正做到这一点，保证每一批产品的质量一致，只能从生产工艺的一致性和严格的管理入手。 FDA对于药品申报的要求是多方面的，严格而具体。除了实验室的研究工作之外，其对于GMP、QA、QC的要求也很高，以此来保证药品的安全有效性。这也是为什么FDA一年受理的仿制药的申请数才几百个，而国内则高达数千个，而即便如此，FDA仿制药的审批通过率仍远远低于国内的原因了 |
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