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[交流] 缺血性脑损伤的病理生理进展和脑梗塞的防治建议

急性缺血性脑损伤（脑梗死）、神经元坏死的发病机制和防治经历过长时间的研究过程，从选择性神经细胞坏死至迟发性神经元坏死（DND）以及至近年缺血伴暗带，缺血治疗时间窗研究和溶栓治疗进展，为急性脑梗塞的治疗提供光明前景。
一、迟发性神经元坏死（DND）
早在1925年Spielmeyer提出选择性神经细胞易伤性，表现在不同脑区，如海马cal区，小脑蒲金野细胞和大脑皮层III--VI层等神经细胞损伤，曾有多种理论解释，诸如血管理论、特异性易伤性、血管结构和神经元理化特性等学说，也曾进行多种动物模型研究，直至Pulsinelli (1979) [1] 首先建立四血管阻断（4VO）全脑缺血再灌注模型，促进了脑缺血的试验研究。迟发性神经元坏死（DND），KIRINO（1982）[2] 应用沙土鼠两血管阻断（2VO）再灌注全脑缺血模型，发现海马Cal区2---7天后神经元坏死称为迟发性神经元坏死（DND）同年Pulsinelli（3）用大鼠4V0再灌注模型取得相同的结果，即海马Ca4区为缺血性细胞改变（1CC），Ca3区为反应性改变而Ca1区则为DND改变。自此得到公认并进行深入病理形态，超微结构、理化改变研究对DND发生机制取得突破性进展：
1．自由基（FR）与DND
自由基（FR）广泛存在于生物体内，正常生理情况下FR处在生成和清除平衡状态不损害机体具有毒物降解作用。生物体内FR有：氧化自由基（超氧阴离于02─），过氧化氢（H202）和羟自由基（0H）等，试验研究证明FR代谢失衡是脑缺血再灌注DND过程中的一个最基本特征[4、5]。脑缺血再灌注氧自由基过多，特别是超氧阴离子（氧FR）过多造成组织损伤：有血管内皮细胞损伤血管屏障遭破坏产生脑水肿；神经细胞、胶质细胞的膜磷脂损伤、Ca离子、Na离子、流入细胞内、Ca离子超载；兴奋性氨基酸NMDA受体神经毒作用造成神经元损伤等[6]。临床上应用维生素C、E的抗氧化作用保护和治疗受损神经细胞。
2．细胞Ca离子超载与DND
细胞内Ca离子超载是缺血再灌流造成DND的主要原因。正常生理状态下细胞内外Ca浓度相差近万倍，多种Ca离子通道维持这种正常梯度包括NMDA受体通道。电压依赖Ca离子通道，内质网Ca离子通道、线粒体Na/ Ca离子交换系统，Ca离子---一ATP酶和钙调蛋白（CaM）等[8]。当脑缺血缺氧病理状态下，EAA受体过度兴奋，引起溶质重排Ca离子细胞内流增加；高能磷酸化合物耗尽，离子泵受损，胞内Ca离子不能泵出，线粒体和内质网对Ca离子的摄取和钙结合蛋白钙调蛋白的结合能力下降，造成细胞内Ca离子超载发生DND。
3．兴奋性氨基酸与DND
兴奋性氨基酸（EAA）有谷氨酸（Glu）和天门冬氨酸（ASP），在脑内的Glu最多，是CNS中的兴奋性递质，参与多种生理功能，包括感觉信息处理，协调运动，认知过程的学习和记忆等。
正常GIu细胞内高于细胞间隙1000倍，试验证明缺血5分钟，细胞间隙Glu升高15-20倍，再灌注5分钟可恢复正常，但缺血20分钟Glu升高达20-100倍，继续再灌注20分钟亦不能恢复到正常水平，激活AMPA受体通道开放，使细胞内能量和ATP耗尽，细胞外K离子浓度增加导致细胞膜去极化，Na离子在细胞内堆积CI和H20细胞内流造成细胞水肿----急性神经元坏死[9、10]。Glu大量在细胞间隙堆积膜去极化使钙离子通道，NMDA受体通道、电压依赖性钙离子通道开放，钙离子进入细胞超载使蛋白激酶、磷酸酶、Ca离子蛋白酶等代谢紊乱导致迟发性神经元坏死。
4．一氧化氮（NO）与DND
一氧化氮（NO）是一种易扩散具有高度化学活性气体分子，半衰期极短。在生物体内由L --- 精氨酸（L -- Ang）和02经N0合酶（NOS）催化生成[11]。NOS广泛存在于内皮细胞、神经细胞、神经纤维和神经胶质细胞内，具有多种生理功能：内皮依赖性舒缩因子（EDKF）具有舒张血管，降低血压和抗血小板聚集粘附作用；生物光转换因子在视网膜光信号传递作用；神经信使在感觉运动神经调节，在学习和记忆过程传递信息作用。
实验资料表明NO在缺血性脑损伤具有双重作用，脑缺血再灌注（2-3分钟）NO继续迅速升高，再关注--2小时恢复正常，持续再灌注2--3小时NO再度升高对神经细胞有损害作用（DND），如用N---甲基---L精氨酸（NMLA）或用N---硝基---L精氨酸（NMLA）或用N--硝基--L精氨酸（NMLA）可使NO降低具有神经元保护作用[12]。NO的双重作用，在缺血早期有保护作用，晚期有神经毒作用，缺血半暗带区改善微循环挽救濒死神经细胞，而中心坏死区则为加重损害作用。
二、缺血半暗带和治疗时间窗
Astrup (1981)根据大脑中动脉堵塞局灶（MCAO）模型缺血坏死区周边新皮层局部脑血流（rCBF）降低至15ml/100克/分脑电活动消失而细胞间隙K离子无变化，当其rCBF降低6ml/100克/分K离子突然升高，神经细胞死亡，提出中心坏死区和缺血周边半暗带（Penumbra）的概念[13]。引起广泛注意，进行多方面研究得到病理生理、生理生化、局部脑血流和能量代谢等验证，缺血中心区为不可逆损害，而其周边区自发脑电活动消失，而离子平衡和膜结构完整不受影响的组织半暗带区是可挽救区。但病理形态变化的成熟性和时间的局限性从病理形态验证早期半暗带区存在困难，导致对半暗带认识不一致。以后Koizumi(1986)首选应用尼龙线穿法阻塞MCA建立局灶脑缺血再灌注模型[14]。至90年代应用此模型对缺血半暗带的病理形态，图像分析不同时间中心坏死区和半暗带不同改变提出缺血治疗时间窗为1---3小时。本实验室应用大鼠局灶脑缺血/再灌注模型从不同时间缺血半暗带和中心坏死区的病理形态、图像分析时间窗应为2.5---3小时。目前国内外已经根据缺血半暗带和缺血治疗时间窗[15、16]以发病小时内和/或发病3 --- 6小时内病例开展多中心临床溶栓治疗研究，有待结果以供借鉴。本实验室对七例不同时间脑梗死的尸检标本，通过神经元，细胞骨架蛋白，MRI的T2图像等指标的观察，在缺血10小时、27小时、两天、三天半、七天均有缺血半暗带存在，只是七天的半暗带最小[27]。
三、细胞凋亡与缺血脑损伤
早在70年代初，在胚胎发育研究中程序性细胞死亡（PCD）被Kerr（1972）命名为凋亡（apoptosis）是古希腊语脱落、凋谢之意。90年代细胞死亡研究深入发展作为一种细胞死亡形式细胞凋亡引起重视，细胞凋亡与细胞坏死（necroris）是两种细胞死亡形式，两者在病理形态、生化改变、检验方法、发生机制和意义各不相同。近年细胞凋亡现象研究发展迅速，在生物学、医学领域包括病理学、病理生理、生理生化、免疫病理、特别是分子生物学等对多种疾病的病因、发病机制和防治进行研究，特别在肿瘤研究上取得可喜结果。
近年来细胞凋亡在缺血性损伤已有较多根道[17]。结果表明在缺血半暗带区细胞凋亡较中心坏死区为多。本实验室研究也证实缺血区神经细胞凋亡为主，胶质细胞亦有凋亡但较少，再灌注后中心区凋亡减少，半暗带区细胞凋亡增多尤已靠近中心区的半暗带边缘最为明显[18]。缺血再灌注24---48小时凋亡最重，再灌注96小时凋亡细胞明显减少，可以认为半暗带细胞凋亡是缺血性重要细胞死亡形式之一，至于缺血性细胞凋亡的意义，机制和转归以及如何挽救和保护凋亡细胞，虽然近年亦对凋亡相关基因表达和检测有较多报道，进一步防治仍有待进一步研究。
四、白细胞和细胞因子
临床尸检病理早已发现脑梗塞病例在12 --- 48小时白细胞增多，空气栓塞狗缺血模型铟三标记伽玛照相（24）可见缺血小时白细胞聚集，24小时在血管内外浸润，48---72小时达高峰，研究证明白细胞增多加重了脑缺血损伤，其危害作用：阻塞微循环，降低血流量；损伤血脑屏障，加重脑水肿；加重神经细胞和胶质细胞的损伤。用狗空气栓塞模型氮芥清除白细胞可使脑血流增加和体感诱发电位改善[25]。本实验室在大鼠局灶脑缺血/再灌注模型，24---48 小时白细胞数明显增多，用布洛芬、蛇毒因子干预白细胞减少，梗塞面积缩小。近年研究认为梗塞后，缺血后继发性损伤中细胞因子，粘连分子等积极参与其损伤过程，如TNF、IL --- 1、IL --- 6等激活巨噬细胞和小胶质细胞参与继发性炎性反应加重缺血后损伤[26]。本实验室最近对人脑尸检标本观察，在梗塞4天后的损伤反应带（梗塞周边区的反应性广义半暗带）仍有TNFalpha,TGFbetal和GFAP的表达，小胶质细胞的激活[28]。
五、缺血性损伤保护其它影响因素
脑缺血损伤防治研究除注意以上问题外，以下问题也值得注意：
1．温度、低温：低温可以降低细胞代谢率对脑缺血损伤有保护作用。早在60年代试验研究已经发现高温加剧缺血性损伤，低温改变高能磷酸代谢状态，减轻脑组织细胞酸中毒，减轻脂膜成分的降解和血脑屏障的破坏。近年研究[19]低温缺血损伤保护机制为抑制单氨能和氨基酸神经递质的合成与释放。低温使缺血坏死区面积减少。高温可使梗塞面积增大，可惜至今低温治疗尚未用于临床，不过在临床治疗过程中，注意治疗感染并发症，积极治疗高热仍然是十分重要的。
2．血糖：高血糖对缺血性脑损伤的影响曾有过不同意见，但临床病理和实验病理研究均证实高血糖对急性脑梗塞或局灶性缺血再灌注模型加重损害。其发生机制认为高糖使缺血区能量代谢障碍特别无氧糖酵解产生乳酸和H，加重酸中毒，而对持续性局灶性缺血条件下，即慢性缺血过程高糖对脑损伤影响不一致，可能的原因是脑内无糖原贮存，持久低糖对正常或病理状态的神经元是不利的，甚至是有害的。本实验室在大鼠MCAO缺血模型证实高血糖使脑缺血损害加重，不仅加重脑水肿而且伴有点状出血，也曾临床研究50例急性脑卒中与血糖关系，得出结果急性脑卒中与应激性血糖升高有相关性，差别显著，应激性血糖升高与急性脑卒中的预后也是呈正相关的[21]。因此在临床脑梗塞病人要注意检测血糖，在急性期治疗不宜用高糖，甚至低糖可能有保护作用。但亚急性期或慢性恢复期则不宜低糖，临床治疗时应予以注意。
3．血压：急性脑梗塞病人一过性血压升高是常见的，降压药的应用要慎重，动物实验研究证明[22、23]缺血时血压升高可使缺血所致塌陷血管开放。提高血流量，改善循环，排出代谢产物，防止白细胞和血小板聚集，临床所见脑梗塞病例多为高龄老人，往往伴有全身动脉硬化，脑血流自动调节功能低下，影响脑血流和微循环，因此临床治疗急性脑梗塞要慎用或不用降压药。
六、积极治疗脑梗死
根据以上实验病理研究进展，特别是近年提出缺血半暗带和时间窗的概念以及病理演变过程，结合尸检病理和临床实践对脑梗塞早期采取积极治疗措施建议如下：
1．既注意综合整体治疗，更重视个体化的治疗。在发病不同时间应采取不同措施如超早期（1-- 6小时）病例适于溶栓治疗者，在有条件的医院谨慎进行。就目前国内情况处在探索性研究阶段，待取得经验后再推广应用为宜。不采取溶栓治疗的急性期（1--- 24小时，或1 --- 48小时）病例依病情、病因不同采取针对性强治疗。如应用降解纤维蛋白原、抗血小板类或抗凝剂类药物等酌情应用。
2．改善缺血区血液供应，促进微循环，阻断脑梗塞病理病程，宜应根据病人整体情况不同选择用药，如低分子左旋糖酐、血浆代用品、706代血浆、尼莫地平、氟桂嗪、桂利嗪。再发病4小时内不宜用高张葡萄糖液避免加重酸中毒。
3．预防和治疗缺血性脑水肿，一般脑梗塞6小时后出现细胞毒性水肿，24 --- 48小时后出现血管原性脑水肿，临床出现颅内压增高症状，多在2 --- 3天以后应用脱水降颅压药物应依病人情况决定选用药物即时应用，如甘露醇、速尿、甘油或甘油果糖盐水。应用脱水降颅压药物不宜时间过长，特别肾功能不全老年人慎用甘露醇。如病情危重，大脑中动脉主干梗塞或小脑梗塞出现脑疝，危及生命者，应及时外科减压治疗。
4．缺血性神经细胞保护治疗：根据脑梗塞病变周边缺血区即半暗带区病理改变，特别是病理生理机制、缺血再灌注自由基损伤、兴奋性氨基酸的兴奋毒作用、细胞内钙离子超载等，在缺血损伤早期、急性期即早应用细胞保护剂进行综合神经细胞保护治疗，例如钙通道阻滞药可依血压不同选用氟桂利嗪、桂利嗪、尼莫地平和尼卡地平等；对自由基损伤可选用地塞米松、甘露醇、维生素E、C等；而兴奋性氨基酸桔抗剂则尚无理想药物供应用，可试用辅酶A、Q，和硫酸镁等治疗。
5．加强护理预防和治疗并发病。昏迷病人保护呼吸道畅通，预防和治疗肺炎。如发热、白细胞升高给予消炎治疗，减轻白细胞对缺血加重损害。调整血压、提高血容量、改善微循环，慎用降压药物。注意治疗和控制危险因素，预防再发。
6．根据病情尽早开始康复治疗，强调规范化康复治疗，包括认知功能、语言训练和肢体运动功能恢复治疗。
七、防治重点仍应放在预防上
脑血管病是可以预防的，这是多年防治工作实践得出的结论。早在70年代美国开展治疗高血压，使心肌梗塞的患病率下降50%，脑卒中患病率降低57%。近年美国80---90年统计冠心病死亡率降低中有25%归功于一级预防，28%归功于二级预防，43%归功于临床治疗的进步。国内“七五”、“八五”课题七城市社区干预治疗高血压和两个社区对比干预实验结果亦均显示脑血管发病率和死亡率均有所下降。虽然近年开展超早期溶栓治疗可以取得好的效果，减少致残率，但亦应看到溶栓治疗仅仅是挽救半暗带可恢复的脑细胞，而在中心坏死区仍无疗效，既使是成功的溶栓治疗，有些病例仍留下后遗症而致残，因此在脑血管病防治重点仍应放在预防上。
脑血管病的预防分一级预防和二级预防。一级预防是研究脑血管病各种危险因素的发生机制和防治措施诸如高血压、动脉硬化、高血脂症、糖尿病和各种心脏病等使之减少发病和延迟发病。作为年龄老化脑血管病不可改变的危险因素。要加强健康教育戒烟、戒酒、改善饮食结构、适当体育运动，增强体质减少发病，促进健康长寿，具体措施每位临床医生认真治疗监控高血压、糖尿病、宣传劝说病人坚持治疗服药的重要性作到治病又防病。
二级预防是积极治疗短暂性脑缺血发作（TIA）、可逆行神经功能缺失（RIND）和心房纤颤，特别急诊临床医生和神经科医生积极治疗TIA和RIND阻断TIA和RIND病情进展防止发生脑梗塞。还要加强对TIA和RIND的病因检查和治疗如动脉硬化、动脉狭窄，进一步病因治疗，如动脉内膜切除术或其他介入治疗，以及脑梗塞预防性用药如阿司匹林、华法令并用潘生丁等，依病人个体情况酌情应用。
二级预防脑梗塞除了临床医生积极治病TIA、RIND和心房纤颤外更要利用媒体多方位加以宣传治病及防病的观点，已有TIA、RIND和心房纤颤要积极治疗，预防脑梗塞。更重要地宣传有病早治、即当有脑卒中发病时要尽早就近医院就诊，如是急性脑梗塞争取在3 -- 6小时内得到有效治疗取得良好效果，减少残疾和后遗症，这样加强宣传无论对治疗还是对预防脑血管病都是十分重要的。

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