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[交流] 未来的重磅炸弹药物

未来的重磅炸弹药物
在10个最有望于2005年获得美国批准的新秀产品中，rimonabant（Acomplia）是获得预期最高者，预计其销售峰值至少可达10亿美元。
由于有关专家都对本品抱有很高的期望，认为其极具潜力成为制药行业千载难逢的重磅炸弹，本品已经成了美国医学新闻（Med Ad News）2005年的锁定目标。本品之所以蕴藏巨大潜力，原因在于其直击目前市场巨大且高度匮乏有效产品的两大治疗领域——肥胖症控制和戒烟。一个药品如果能够立足减肥和戒烟两大市场，则无疑可称之为医师的“得力助手”了，其不仅能满足逾1亿美国人的需求，而且可以最终帮助挽回众多人的生命。这就是本品成为超级重磅炸弹型药物的实力之所在。
这是美国医学新闻第二年确定的10个预计于2005年获得美国上市批准的药物，每个药物的销售峰值均有望突破10亿美元。除了Acomplia，另外9个药物分别是类风湿性关节炎治疗药abatacept、乳癌及其它癌症治疗药紫杉醇纳米制剂（paclitexal，Abraxane）、术后肠梗阻及其它胃肠道疾病治疗药alvimopan（Entereg）、2型糖尿病治疗药exenatide、失眠症治疗药indiplon、乳癌及其它癌症治疗药lapatinib、骨质疏松症治疗药拉索昔芬（lasofoxifene）、2型糖尿病治疗药muraglitazar以及前列腺及其它癌症治疗药atrasentan（Xinlay，曾被命名为Atrasentan）。
1.Acomplia
本品有望跻身全球最畅销药品之列，其被开发用于肥胖症控制、戒烟以及心血管风险的控制，并被预期成为首个年销售额上10亿美元的减肥药。
在过去的几个月中，世界主要新闻报刊、广播以及电视台都在全球范围对本品进行了报道。由于在安全性和疗效方面都得到了良好的证明，使市场对本品信心倍增。本品作为被看好的重磅炸弹型药物，其潜力大到甚至有人猜测，正是该产品促成了赛诺非-圣德拉堡公司（Sanofi-Synthelabo）和安万特公司（Aventis）的合并，成为世界第三大制药公司赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）诞生的主导因素。Acomplia的主要成分rimonabant最先由赛诺非-圣德拉堡开发。
本品为首个1型大麻酯（CB1）受体阻断剂，如果进行中的临床研究能够证明其安全性和疗效，那么就有望为肥胖患者提供减肥的新途径，同时还能降低患者心血管疾病、代谢综合征、高胆固醇和糖尿病风险。
在以往的减肥药中，有一些会带来严重不良反应，有的甚至因此从市场撤出。而迄今为止的研究资料显示，CB1受体阻断剂的安全性高于以往的减肥药。食物摄入体内后的吸收需要CB1受体参与，因此阻断CB1受体能够有效减少机体对食物的吸收，并增加能量的消耗。
在欧美，本品已经处于治疗肥胖症和戒烟的Ⅲ期临床研究。赛诺菲-安万特相信，本品将不仅仅是一个用于减肥和戒烟的药物。该公司还在考虑进行相关研究，以确定本品能否用于治疗和预防心血管疾病。本品研究资料显示其具有相当潜力成为控制患者心血管风险因素的基础性药物。
在本品临床研究中，使用本品的患者即使没有减肥也获得了一定益处。研究证明，在使用本品而未减肥的患者中，仍然有1/3的人在胆固醇及其它心脏病风险因素控制方面得到了改善。
2004年公布的一项在3040例患者中进行的本品Ⅲ期临床研究结果显示，20mg本品在研究的第一年末就已经表现出临床益处，其疗效一直持续至第二年，而且与安慰剂的对照表明本品具有良好的安全性和耐受性。
这项名为北美RIO（Rimonabant In Obesity）的临床研究为期2年，结果显示，接受20mg本品治疗的患者经过为期2年的治疗，体重得到减轻、腰围缩小，腹部脂肪以及心血管疾病关键指标均显著降低。这些患者在2年的治疗期间，体内高密度脂蛋白（HDL）得到显著提高，而甘油三酯显著降低，胰岛素敏感性得到改善。
肥胖症已经成为当今世界主要公共卫生负担，并由于该症能够导致心血管疾病，从而成为导致死亡的最常见因素之一。体重指数（BMI）是衡量肥胖的代表性方法。但是，最近的研究结果表明，通过腰围来简单衡量内脏和腹部脂肪能比体重或体重指数更好地达到预测心肌梗死的目的。约有44%的美国人腰围超过警戒水平（男40英寸，女35英寸）。与胰岛素抵抗等代谢风险因素相关的内脏脂肪可能导致糖尿病、心肌梗死、休克以及其它心血管疾病。为了预防心血管疾病，应优先考虑减少腹部脂肪。
据赛诺非-安万特称，本品的开发和研究工作为理解如何控制食欲和新陈代谢开辟了鼓舞人心的全新途径。这将带来的是开发出安全长效的新疗法，从而有效抗击肥胖症及其相关风险因子。据信，由于本品能够通过阻断内源性大麻素样物质，如anandamine等，因而能够阻断中枢食欲调节系统的核心。此种作用类型的重要性在于，不仅能定量调节热量的消耗，而且可以降低对脂肪性食物及加糖食物的食欲，以定量控制营养摄入。
此外，本品还能通过直接作用于脂肪细胞外部，刺激一种脂肪特异性蛋白——adiponectin的表达。在肥胖症患者中，循环adiponectin率很低，在糖尿病患者中亦如此。Adiponectin的相对低水平表达与大多数代谢疾病的诱因——胰岛素抵抗的发生密切相关。据赛诺非-安万特报道，该蛋白在脂类代谢和胰岛素敏感性调节机制的核心部分起作用，因而被相信可以在使机体获得代谢平衡上发挥主要作用，并通过这一复杂作用达到心脏保护之功效。
临床研究还显示，本品引起的戒烟率显著高于安慰剂，具有与市场上戒烟药物相当的效果。与使用安慰剂的患者相比，使用本品的患者还取得了减肥的效果。除了戒烟之外，本品还在被研究用于长期维持戒除烟瘾。Ⅲ期临床研究显示，本品具有很强的戒烟效果和良好的耐受性。研究还证明，本品不但长期戒烟率显著高于安慰剂，而且可以使患者免于在戒烟的同时增加体重，甚至还可以减肥。
正在进行的Ⅱ期临床研究还在评估本品在戒除酒精依赖性方面的潜力。在美国，饮酒过量已经位居死因的第三位。
赛诺非-安万特预计于2005年4月向美国FDA提交本品的申请。据一些专家的推测，美国FDA可能会授予本品优先审批地位，若果真这样，则将使本品在2005年末得以上市。
自本品为期2年的北美RIO研究资料在美国心脏病学会（American Heart Association）会议上公布后，其潜力得到了肯定，因而来自Kepler Equities的分析师对本品的评介给予了前所未有的热情。这些分析师甚至预计本品的销售峰值将达到32亿欧元（41.6亿美元）。
Bernstein Research的分析师则预计本品在2010年用于肥胖控制方面的销售有望达到21.4亿欧元（27.8亿美元），用于戒烟的销售在4.24亿欧元（5.51亿美元）。一些分析师预计本品2007年的销售将突破10亿欧元（13亿美元），并在2008年达到30亿欧元（39亿美元）。还有其他分析师甚至预计本品的销售峰值可达每年60亿美元。
2. Abatacept
Abatacept（CTLA4Ig，BMS 188667）为治疗类风湿性关节炎新药。本品属于抑制T细胞活化的选择性T细胞共同刺激调节剂。体内活化的T细胞引发导致通常与类风湿性关节炎有关的关节炎症以及丧失劳动能力的自身免疫反应。本品选择性调节T细胞完全活化所需的2种信号之一，从而阻断炎症过程。
本品有机会成为一类药物中的第一个，其已获得快通道审批资格，研发公司施贵宝（Bristol-Myers Squibb）于2004年11月启动提交上市申请程序。本品是施贵宝自主研发的第一个生物制剂。
本品已被关节炎基金会认可为有望用于类风湿性关节炎的新疗法。据基金会称，最前沿的第二代生物药物疗法不久就能成为类风湿性关节炎和类似自身免疫疾病患者的治疗选项，藉此在阻止疾病进程的道路上又向前迈进了一步。全球约1%的人口罹患类风湿性关节炎，在美国导致年门诊量900多万人次、住院25万人次。类风湿性关节炎患者中女性占3/4。
在2004年进行的研究显示本品似乎是甲氨蝶呤和/或抗肿瘤坏死因子生物制剂治疗无效的类风湿性关节炎患者的有效替代治疗药物。患者给予每月一次静脉输注本品并联用甲氨蝶呤或另一个缓解疾病抗风湿药治疗，其疾病体征和症状显著改善。在完成2年治疗的患者中，病情持续缓解者约占50%。本品通常安全且耐受性良好。
本品在肿瘤坏死因子抑制剂治疗无效的患者中进行了研究。这些药物包括强生公司（Johnson & Johnson）的英利昔单抗（infliximab，Remicade）、安进公司（Amgen）的依那西普（etanercept，Enbrel）和雅培公司（Abbott Laboratories）的阿达木单抗（adalimumab，Humira）。本品与重磅炸弹级药物Remicade一样，经由静脉输注给药。而市场上的其他肿瘤坏死因子抑制剂经由注射给药。虽然本品并未与任何一种已上市的肿瘤坏死因子抑制剂进行过直接比较研究，报道显示其似乎具有同等疗效。
一些分析家说本品很可能首先用在对肿瘤坏死因子抑制剂无反应的患者中。医生可能更愿意在患者用一种肿瘤坏死因子抑制剂而不是已上市的所有3种药物无效后就处方本品。此外，本品的处方在短期内会取代肿瘤坏死因子抑制剂。肿瘤坏死因子抑制剂有诸如可能使患淋巴瘤和白细胞减少症等某些血液相关疾病风险增加的警告。
产业分析显示，由于本品生产费用相对低廉，其潜在患者群略大于竞争的生物制剂。本品来自转基因山羊的乳汁。预期本品具有价格优势，能治疗大部分中重度类风湿性关节炎患者。
据报道本品在进行与其他类风湿性关节炎治疗药物联用的临床研究，如Enbrel。如此其定位将是与已上市的缓解疾病进程的生物制剂类抗风湿药联用用，而不是作为直接竞争产品，这将大大增加潜在患者群。
一些分析家预测本品将在2005年第4季度上市，2007年销售额可达约5亿美元。
3.Abraxane
紫杉醇纳米制剂（paclitaxel，Abraxane）是一个注射用抗肿瘤纳米制剂产品，已于2005年1月7日被FDA批准用于辅助化疗6个月之内复发或联合化疗失败的转移性乳癌患者的治疗。本品获美国FDA快通道审批地位，于2004年3月8日完成新药申请提交，FDA于2004年5月开始审查工作。
本品新药申请主要依据的是一项关键性的随机对照Ⅲ期临床研究，该临床研究比较了460例转移性乳癌患者接受每三周1次260mg/m2本品或175mg/m2 Taxol化疗方案治疗的安全性及疗效。结果显示本品无论用于转移性乳癌的一线还是二线治疗，其有效率和肿瘤进程时间都获得了几乎一倍的增加或延长。
American BioScience Inc.和American Pharmaceutical Partners Inc.公司合作共同完成本品的研发、生产和上市工作。其中，American BioScience公司负责药物的临床研究和注册工作。American Pharmaceutical Partners公司则拥有本品北美制造和销售的独家许可权。American Pharmaceutical Partners (appdrugs.com)公司是一家专业研发、制造和销售注射用药物制剂的制药公司，其发展重点是肿瘤、感染和重症领域，是总部设在加州Santa Monica的私有生物技术公司American BioScience的控股子公司。
American Pharmaceutical Partners负责人相信该公司是美国唯一拥有商业规模蛋白质工程纳米制剂生产能力的公司。Abraxane 是紫杉醇和纳米技术相结合的产物，紫杉醇一直以来都被认为是最有效的抗癌药物。本品使用天然蛋白质载体---白蛋白包覆的纳米生物技术，无需象市场上原重磅炸弹级紫杉醇品牌药Taxol（施贵宝公司）和Taxotere（赛诺菲－安万特公司）那样使用有毒溶剂和表面活性剂。通过消除这些有毒物质，患者在接受本品治疗时一般无须进行预防性用药。而且在针对转移性乳癌患者的临床研究中显示，本品在有效率和肿瘤进程时间等方面都更胜Taxol一筹。
Abraxane 是第一个使用白蛋白结合、纳米生物技术制备的抗肿瘤药物。这种独特的生物技术源于Abraxis Oncology 和American Pharmaceutical Partners公司的合作。Abraxis Oncology(abraxisoncology.com) 是American Pharmaceutical Partners的专利药部门。
快速生长的肿瘤显示出摄取和储备白蛋白的特性，白蛋白是人体中存在的一种天然蛋白质，其主要角色就是将营养物质运送和分配到细胞。利用肿瘤依赖白蛋白结合这种方式提供营养成分这一特点，将化疗药物包覆于白蛋白中，可突破肿瘤自身防卫体系，阻断用于肿瘤营养供应的白蛋白活化gp60途径。
根据美国癌症协会(cancer.org)的报道，2004年预计有215000名妇女被确诊患上乳癌。在美国，每3名确诊的癌症患者中就有一名乳癌患者。除了皮肤癌，乳癌是妇女最常见的癌症。
据来自American Pharmaceutical Partners的消息，公司已经大胆地扩大了本品的临床研究计划。其他正在寻求批准的适应证包括非小细胞肺癌和宫颈癌，以及与其他化疗药物的各种联用方案。
4、Entereg
术后肠梗阻，是各类腹部或其它外科手术后出现的一种常见的短期肠道损伤。其临床表征主要有腹部胀痛、恶心、呕吐、食欲减退、排便或排气困难。而且，该症状会因为多种因素而发生恶化，其中包括阿片类止痛药的使用。术后肠梗阻是造成患者康复进程减缓、住院时间延长、额外费用支出增加的主要原因之一，也是导致医疗资源负担加重的潜在原因。
美国Adolor公司的候选上市新药Entereg经研究证实可加快腹部手术后胃肠道机能恢复。FDA已于2004年第三季度接受了本品用于术后肠梗阻治疗的上市申请。预期本品获得上市批准的时间为2005年4月25日。
本品的主要有效成分为Alvimopan，开发的主要适应证为各类外科手术后的肠梗阻症状。同时，本品用于缓解阿片类止痛药使用者肠道功能紊乱的研究，已进入IIB期临床研究阶段，用于非阿片类止痛药使用者的慢性便秘治疗研究，也已进入II期临床研究。
阿片类止痛剂可通过激动神经细胞表面的阿片受体，阻断疼痛信号传递，达到镇痛的效果。但是，由于消化道中也存在阿片受体，因此服用此类止痛药会干扰正常的消化功能，影响食物在消化道内的正常流动，造成病人不适甚至疼痛。本品是一种小分子外周μ型阿片受体阻断剂，可用于阻断阿片类止痛剂引起的消化道不良反应而不影响其镇痛效果。
本品是提交FDA审批的第一个外周μ受体阻断剂。由于多数进行过外科手术的患者均可出现短暂的术后肠梗阻症状。而且目前对于该病症除鼻胃管减压术之外，尚无其它有效治疗手段。但该技术已沿用近百年，疗效有限，且会让患者颇感不适。因此，FDA在2004年2月授予了本品快速审批资格。
本品为Adolor制药公司的主打上市候选药品。2002年4月，Adolor公司和GSK公司就本品的开发和全球范围内的市场推广达成合作协议。两家公司将在美国市场共同推广本品，并根据协议比例分享其商业回报。同时，GSK将负责本品在美国之外市场的开发推广工作。

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