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铜虫 (初入文坛)

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[交流] 拉米夫定临床应用再认识

拉米夫定（贺普丁）国内上市已近5年，在慢性乙型肝炎抗病毒治疗中取得显著疗效，能迅速抑制HBV-DNA复制，2/3病人随之ALT复常，口服方便，安全及耐受性好；治疗前ALT>5×ULN疗效最好，ALT>2×ULN次之，ALT<2×ULN最差；能延缓肝硬化进展，降低肝癌发生率。但YMDD变异率高，HBeAg血清转换率低，停药后易复发。现就如何提高疗效，用好贺普丁这个口服抗病毒药物，谈谈自己的认识和体会。
一、把握治疗最佳时机是抗病毒治疗成功的关键
（一）看ALT升高水平
●ALT>200u/L、HBsAg(+)、HBeAg+/-、HBV-DNA>1×105copy/ml是贺普丁抗病毒治疗最佳时机，ALT越高，效果越好（HBeAg血清转换率高，YMDD发生率低，长期服药、长期稳定），因此时肝脏炎症反应显著，肝细胞10天凋亡1次，大量乙肝病毒被释放、消灭。
●选择方案
——ALT>400u/L，选贺普丁；
——ATL200—400u/L，选贺普丁或α-干扰素；
——ALT80—200u/L，选α-干扰素或苦参素（以肌注为主），待免疫激活，ALT>200u/L时加服贺普丁。
——ALT<80u/L,观察，或选苦参素治疗观察，待ATL明显升高时抗病毒治疗。
（二）看乙肝病毒指标
●HBeAg(+)、HBV-DNA≥1×105copy/ml，选α-干扰素或贺普丁；
●HBeAg(-)、HBV-DNA≥1×105copy/ml（前C区/C区启动子变异、G1896A、A1762T、G1764A），治疗难度大，贺普丁近期疗效较好，但疗程长，至少3年以上，甚至没有尽头；α-干扰素效果差，治疗时可缓解，停药后易复发，2年疗程持久有效率20%-30%；长疗程联合用药可能是方向。目前亚太地区在用派罗欣（聚乙二醇α-2a干扰素）治疗观察。
●HBV-DNA1×105—106copy/ml水平、HBeAg(+)者，选α-干扰素或贺普丁。
●HBV-DNA1×107-108，甚至>108copy/ml者，单用贺普丁或第七个月起加用α-干扰素6个月。
●HBV-DNA<1×105copy/ml者，暂不抗病毒治疗。
（三）看肝活检+免疫组化结果
●ATL<80u/L，但肝穿刺病理为慢活肝（碎屑样坏死），也是抗病毒治疗指征，α-干扰素或贺普丁。
●ALT≥100u/L、HBsAg(-)、HBV-DNA1×103—105copy/ml、肝组织免疫组化HBsAg(+)及HBcAg(+)者，常与慢丙肝合并存在。也可用α-干扰素6—12个月或苦参素（合并糖尿病患者）治疗。
二、YMDD变异是可以处理的
●YMDD（酪氨酸—蛋氨酸—天门冬氨酸—天门冬氨酸）变异（M552V、M552I、L528M）发生率：贺普丁口服半年后，每年约20%发生率，多见HBeAg(+)者（3年76%），少见HBeAg(-)者（2.5年10%），治疗前ALT>200u/L少见，ALT≤200u/L者多见，HBeAg血清转换后罕见。
●继续服用贺普丁
●一般加用护肝降酶药物及/或甘利欣150mg/天(或美能80ml/天)静滴等治疗。
●最好加用另一种抗病毒药物
——首选阿德福韦（10mg/天口服，4—6个月）或恩替卡韦（0.5—1mg/天口服）有效。阿德福韦口服后2~3周，HBV-DNA可迅速下降到<1×103copy/ml。不主张停用贺普丁，因为阿德福韦：①10mg/天剂量不能完全阻止野生株复制，代替不了贺普丁；②长期服用有肾毒性忧虑，而贺普丁没有；③长期服用也会发生病毒变异（第1年0、第2年2%、第3年3.9%），贺普丁有效。
——α-干扰素（无黄疸者用）300万—600万单位，肌注，每天1次×4周，后隔日1次达6个月，可使肝炎重症化倾向完全得到控制。4周后58%HBV-DNA转阴，8周后半数以上HBV-NDA转阴，同时肝功能转为正常（日本资料）。有限资料证明，加用派罗欣180ug皮下注射，每周1次×4~6个月，能使HBV-DNA达<1×103copy/ml、HBeAg转阴、ALT正常。
——磷甲酸钠（可耐，适用于伴黄疸不能用α—干扰素的慢重肝、慢乙肝，250毫升静滴，每天2次×28天），也能抑制HBV-DNA复制，阻止病情恶化。
——百赛诺（双环醇片，25mg，每天3次口服）或苦参素（胶囊2粒，每天3次口服或0.6/天静滴）有一定帮助。
——胸腺素α1（日达仙或迈普欣1.6mg皮下注射，每天1次或每周2次），增强机体细胞免疫功能，有助病情恢复。
三、非正常停药反弹（跳）更具危险性
●贺普丁有效停药指标：HBeAg血清转换6个月以上可以停药（1年后复发率约20%）。
——由于样本小，尚需扩大样本，不断完善。
——不能认为HBeAg血清转换6个月就停药(中国慢乙肝多数来自婴幼儿感染，比国外慢乙肝难治，约50%以上患者停药后1-6个月内复发)，要看是否抗—HBe量高、HBV-DNA<1×103copy/ml、ALT正常，还要重视“以上”两字，最好转换后1年以上停药为妥（争取复发率<20%）。
——停药后监测很重要：最初3个月，需每月测ALT、乙肝五项指标，包括HBV-DNA，后3-6个月监测随访。
●非正常（未达有效停药指标）停药。
——一般在1—3月内（约在2月后）反弹，ALT迅速升高，并见HBV-DNA显著增高（达治疗前水平）；
——反弹程度与治疗前病情轻重相关，肝硬化或ALT明显升高者反弹程度严重，有导致肝坏死（重肝）可能；
——治疗前ALT<80u/L者反弹较轻。
●出现反弹立即再服贺普丁非常重要
——反弹常标志着免疫反应的发生，再治疗预期疗效好。
——再服贺普丁仍然有效，越早越好，目前尚无任何药物象贺普丁这样有效阻止病情恶化（2周见效，同时用甘利欣或美能等治疗）。
●慢性乙肝病毒携带者停药较安全（轻微波动或无反应）。
●不得已的对策[未达停药指标，不愿再坚持或治疗3-6个月HBV-DNA仍>1×105copy/ml者（首先追问是否服了假药）]
——使用半量维持比完全停药好。
——序贯疗法：可加用α-干扰素300万单位肌注，隔日1次×6个月，重叠2-3个月后停贺普丁，但仍有一半以上病人停贺普丁后反弹，这与α-干扰素完全应答率有限相关。
——注意用苦参素替换贺普丁（重叠2-4月）无法阻止贺普丁停药后反弹。
四、联合治疗是今后的方向
●联合疗法
——ALT 80-200u/L、HBV-DNA负荷量高者，α-干扰素+贺普丁抗病毒治疗近期疗效提高，但疗程多长，如何提高远期疗效仍是新问题。
——ALT>200u/L、HBV-DNA负荷量高的慢乙肝、早期肝硬化伴血白细胞、血小板偏低者，宜用贺普丁+苦参素+参芪片（或氨肽素）治疗为妥。
——其它尚有α-干扰素+胸腺素α1或苦参素，贺普丁+胸腺素α1等，但疗效尚待观察总结。
●序贯疗法：
1、ALT>200u/L、HBV-DNA负荷量高者，序贯治疗：先服贺普丁100mg/天×8个月，第7月开始加用α-干扰素6-12个月，重叠2月后贺普丁减半维持1月，第10月停用；约半数以上1-3个月后反弹，必须再服贺普丁（第二个轮回），是其不足（提示不停贺普丁更好）。
2、HBeAg(+)、ALT80-400u/L、HBV-DNA>1×105copy/ml也可先用α-干扰素6-12个月，再服用贺普丁维持，疗效如何，尚待观察。
●推荐方案：
1、ALT>200u/L、HBV-DNA>1×105copy/ml，先服贺普丁，持续不停药，第7个月起加用α-干扰素6-9个月，可能会获得更好疗效。
2、ALT80-200u/L、HBeAg(+)、HBV-DNA>1×105copy/ml首先用α-干扰素或苦参素6个月，待ALT>200u/L时加服贺普丁。
3、目前贺普丁治疗1年以上，疗效不满意者，如无黄疸等禁忌症，可加用α-干扰素6-9个月，以提高疗效。
五、贺普丁在特殊患者中的应用
●先代偿期肝硬化/肝衰竭：HBsAg(+)、HBeAg+/-、HBV-DNA≥1×105copy/ml者，贺普丁抗病毒治疗能改善预后，停药指标为HBsAg血清转换。
●肝移植：移植前开始服贺普丁，移植后继服并加高效价免疫球蛋白预防移植肝再次HBV感染。
●肝癌：口服贺普丁抑制病毒，改善肝功能，提高生活质量。
●其它肿瘤伴慢乙肝：化疗前常规做HBV血清检测，多主张在化疗前用贺普丁治疗来预防化疗后乙肝复发。

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