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wms65352003银虫 (小有名气)
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细菌耐药发展的新动态
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一. 院内感染的常见病原菌耐药情况 1．肺炎链球菌及其它呼吸道病原菌： （1）肺炎链球菌：多项监测显示肺炎链球菌对大环内脂类及头孢菌素类的耐药性在增长，特别是远东地区。2000年PROTEKT亚洲区的资料显示：来自南韩、日本、香港的515株菌中，53%的菌株高耐青霉素（MIC>=2ug/ml），15%为中度耐青霉素（MIC 0.12-1.0ug/ml），而红霉素的耐药率（MIC>=1.0ug/ml）达80%。耐药率最高的是南韩，其青霉素、红霉素、阿奇霉素的耐药率分别为72%、88%、79%。这与南韩ANSORP的结果、多伦多的Low报告的LIBRA数据（www.librainitiative.com）均相似。 2000～2001年全球肺炎链球菌对青霉素、红霉素的耐药率分别为36.3%（14.2%中耐，22.1%高耐）、31.0%（www.protekt.org）。但当前肺炎链球菌对青霉素的判定折点只适用于中耳炎及脑膜炎，但对于呼吸道感染，特别是肺炎，耐药的判定应当为MIC>=4 ug/ml。 1998年，我们发现：北京地区儿童鼻咽部肺炎链球菌携带率为24.8% （244/985）， gg /ml），3株(1.2%)高耐青霉素（MICs, 332/244（13.1%）的菌株低耐青霉素（MICs 0.094-0.25 /ml）。2000～2001年，全国4城市，包括北京、沈阳、成都、广州的数据显示，12.1%～13.1%的菌株低耐青霉素，1.7%～2.3%高耐青霉素。由北京儿童医院杨永弘教授的资料显示，2001年，在北京、上海和广州的儿童中分离的肺炎链球菌，40%～49%的菌株对青霉素低耐，1.9%~10%高耐青霉素。 肺炎链球菌对红霉素的耐药机制，各个地区有所不同。在阿根廷、瑞典、美国，mefA基因（编码主动外排泵）是主要的；而比利时、法国、荷兰、葡萄牙、瑞士，ermB基因（编码核糖体甲基化）是主要的。而北京的菌株（王辉，陈民钧。中华检验医学杂志，2002，25(3):137-140）也是以ermB基因为主。 全球范围内，肺炎链球菌对氟喹喏酮类的耐药率普遍偏低。Kohno报告2000年全球左氧氟沙星的耐药率平均为1.0%，各个国家有细微差异（德国0.3%、巴西0.4%、日本1.3%、加拿大1.4%、美国1.8%、南韩2.9%），但香港高达14.3%。而另一项来自香港本地的资料显示，耐氟喹诺酮类的肺炎链球菌从1995年的<0.5%升高到1998年的5.5%，而2000年，环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星的耐药率分别达到17.8%、13.3%、12.8、12.2%、8.9%。 多伦多的Low教授研究发现，耐青霉素和环丙沙星的肺炎链球菌23F耐药克隆株曾在加拿大的呼吸病房中引起院内爆发流行，波及16个患者。国外已有多项报道口服左氧氟沙星治疗肺炎链球菌肺炎失败的病例。 （2）其它呼吸道病原菌：PROTEKT监测的全球1485株A群beta-溶血链球菌对青霉素均敏感，但对红霉素的耐药率为9.5%，红霉素耐药率最高的是香港、西班牙、意大利，其耐药率分别为28.0%、21.0%、24.5%。各个国家和地区红霉素的耐药机制不同。其它菌如流感嗜血杆菌、卡它莫拉菌中，beta内酰胺酶的发生率分别为16.6%和94.7%。我国的数据也与此相似。 2． MRS、VRSA与VRE （1）MRS和VRSA。 90年代以来，革兰阳性菌如葡萄球菌、肠球菌在院内感染中的地位逐渐上升。美国的一项多中心的调查显示，在院内菌血症中，革兰阳性菌占64%，远远高于革兰阴性菌。居前三位的分别是：凝固酶阴性的葡萄球菌（31.9%）、金黄色葡萄球菌（15.7%）、肠球菌属（11.1%）。这些菌株中耐药株的增长给治疗带来严峻挑战。 1961年，甲氧西林应用于临床后一年就出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）。从此，MRSA的发生率迅速上升。在美国，MRSA的发生率从1971年的2%升至1996年的35%；在日本，60%的金葡菌耐甲氧西林。从1993～1998年，北京地区MRSA的发生率从5%升至39%；耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌从39%升至77%。 －内酰胺类，也对林可霉素类、大环内酯类、氟喹喏酮类和庆大霉素耐药。对于MRS感染，首选万古霉素或去甲万古霉素，也可根据药敏选用替考拉宁、利福平、磷霉素、SMZ－TMP。必要时联合用药，即万古霉素与磷霉素联合利福平或庆大霉素。新药链阳霉素、新氟喹喏酮类正在临床研究中。－内酰胺类的亲和力而耐药。它不仅耐 MRS由于其染色体上mecA基因编码外源性的PBP2a降低了对所有 2002年美国的密芝根州报道了世界第一例携带VanA型VRSA（MMWR， July 5, 2002，51(26);565-567）。患者，男性40岁，糖尿病、周围血管炎、慢性肾衰。2001年4月，因糖尿病足，接受多种抗生素,包括万古霉素的治疗。2002年4月， 足指坏疽，发生MRSA菌血症，使用万古霉素、利福平治疗，2002年6月，患者透析管处感染 VRSA (万古霉素的MIC >128 ug/mL, 苯唑西林的MIC >16 µg/mL)，这株菌对万古霉素、替考拉宁的MIC分别为 >128 µg/mL， 32 µg/mL， 含vanA 、mecA。但它对氯霉素、利奈唑烷、四环素、 TMP/SMZ敏感。一周后，拔管，同时使用TMP/SMZ，透析管处治愈，病情稳定。此株菌报告美国的疾病控制中心（CDC）后，医院及CDC高度警惕，对此病人采取极为严格的消毒隔离措施，防止VRSA的传播。 2002年9月22美国的宾西法尼报道了世界第2例携带VanA型VRSA（MMWR October 11, 2002 / 51(40);902）。患者慢性足溃疡、骨髓炎。足溃疡培养发现金葡菌，纸片法万古霉素的抑菌圈为12mm，肉汤稀释法测定的MIC为32 µg/mL， 这株菌含 mecA 和vanA，和第一株相似的是，它对氯霉素、利奈唑烷、米喏环素、链阳菌素、利福平、复方新诺明敏感。其遗传图谱和与第1例完全不同，与第一例无关。 （2）VRE：1988年欧洲首次报道VRE，该类菌在欧美的检出率较高。在美国，1992年VRE的发生率为15～25%；我国几年来一直在5%左右。头孢菌素、万古霉素的大量使用、住院时间长、严重疾患等都是VRE感染的危险因素。目前，VRE分VanA、VanB、VanC三个表型，其中VanA型的治疗较为困难。此型对万古霉素和替考拉宁均高度耐药，如合并耐青霉素类、氨基糖苷类，最终可能无药可用。这时可据药敏尝试氯霉素、四环素等药。 二. 产ESBL的肠杆菌科细菌 ESBL是由革兰阴性菌产生的能破坏三代头孢菌素及氨曲南的一类酶。自1983年首次在欧洲报道以来，目前已有上百种类型。ESBL由质粒介导，最常见于肺炎克雷伯菌、大肠杆菌。奇异变形杆菌、产气肠杆菌中ESBL的报道也在增加。ESBL的危险因素同其它院内感染类似，即三代头孢菌素的使用、介入性操作、病情重、住院时间长等。 目前产ESBLs的菌株在世界各地均有报道，特别是在医院以及社区中的养老院，发生率较高。在法国，1990年14%的Kpn耐头孢噻肟，而某教学医院，51%的Kpn产ESBLs；1991年，来自全美的调查显示Kpn对头孢他啶的总耐药率为5%，而个别医院高达60%。1993～1998年，北京地区肠杆菌科对头孢噻肟、头孢曲松的耐药率为20%，高于头孢他啶（8%）。由于某些ESBLs菌株对三代头孢菌素的MIC低于耐药的判定值，因此单从耐药率来看，可能会低估ESBLs的发生率。从1999年开始，美国临床实验室标准化委员会（NCCLS）规定了ESBL检测的表型筛选和确证试验。用此方法检测，我院大肠杆菌分离株中，ESBLs的发生率为27.5%，肺炎克雷伯菌中为30.5%，阴沟肠杆菌为6%。测序发现，在国外较为少见的CTX－M－3型ESBL在我院最为流行。这种酶水解头孢噻肟、头孢曲松的能力远远高于头孢他啶，推测这与我们头孢噻肟的广泛使用有关。至于头孢他啶对于这种酶的体内活性如何，是否象体外那样敏感，目前还无结论。 一项全国7个城市14家医院参加的NPRS(医院内病原菌耐药性监测, Nosocomial Pathogen Resistance Surveillance)耐药监测数据显示，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中，ESBLs的发生率从1994年的10%、12%分别上升至2001年的35.3%、32.7%。 我国的学者发现：北京、广州、杭州等地ESBLs主要为头孢噻肟酶，即CTX－M家族，这严重影响头孢噻肟和头孢曲松在医院内对医院感染的病原菌的治疗。NPRS数据证实大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌中头孢噻肟、头孢曲松的敏感性（68.3%，69%）明显低于头孢他啶（83.3%）。而头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林/三唑巴坦及头孢哌酮/舒巴坦对头孢噻肟耐药株中的很大一部分还保持敏感。而亚胺培南对全体大肠埃希和肺炎克雷伯菌活性，不论ESBLs产生与否，一直很高，MIC50和MIC90仅为0.25 ug/ml和0.5ug/ml。 示意图质粒传播耐药性 产ESBLs的感染可选用亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等碳青霉烯类，也可选用复合抗生素如哌拉西林/三唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦，以及头霉菌素类如头孢美唑等。根据药敏也可选用阿米卡星、环丙沙星。但由于我国大肠杆菌对氟喹喏酮类的耐药率远远高于国外，对产ESBLs的大肠杆菌，治疗上可能会少了一个选择。 三. 铜绿假单胞菌与不动杆菌属 1994～2001年，在全国32家医院重症感染患者中分离的10575株革兰阴性菌中，铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌分别占19.7%，13%，3.9%，位居第一、第四、第七位，这与美国的资料相近。这三种菌有共同的特征：1.环境中的菌，2. 由于膜渗透障碍而天然耐多种抗生素，3. 均可引起器械相关性感染。 据美国国家院内感染监测（NNIS）系统的数据显示，铜绿假单胞菌是院内获得性，特别是呼吸机相关性肺炎的首位病因。一项研究200例铜绿假单胞菌菌血症的数据表明：铜绿假单胞菌肺炎引起的菌血症的死亡率为70%，而氨基糖苷类联合抗绿脓杆菌的青霉素类治疗的存活率高于单一用药。NPRS的数据表明，所有广谱抗生素对铜绿假单胞菌的耐药性都在升高，目前可达20%～37%。在体外，亚胺培南与阿米卡星联合用药时耐药率可降至7%，与环丙沙星联用时可降到10%。因此，对于铜绿假单胞菌引起的严重感染，可以考虑联合用药，例如碳青霉烯类或头孢他啶联合氨基糖苷类或喹喏酮类。 不动杆菌属普遍存在于环境中，而且它耐受肥皂，是医务工作者手上最常分离的革兰阴性菌。这种菌也是院内肺炎常见的病因，而且病人往往合并有严重的基础疾病。抗生素耐药是在治疗不动杆菌感染中遇到的主要问题。2001年头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦、环丙沙星、庆大霉素的敏感性只有52%～69%，多重耐药株逐年增多。只有亚胺培南的敏感性保持在95%以上。因此我们要合理使用抗生素，在恰当的时机选用合适的抗生素，提高病人的预后。 嗜麦芽窄食单胞菌也可引起广泛的院内感染，其危险因素包括恶性肿瘤、中心静脉导管和广谱抗生素。这种菌由于天然产金属酶而对碳青霉烯类和许多beta-内酰胺类耐药。治疗嗜麦芽窄食单胞菌除了头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、替卡西林/克拉维酸外，还有米喏环素、甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑。 对于上述几种院内常见的耐药菌，细菌室应当有能力及时准确的检测出来，并定期向临床医生回报本单位耐药监测的数据，使医生了解本地区的耐药模式，为经验用药提供依据。一旦鉴定和药敏结果出来后，应迅速变经验用药为个体化用药，只有这样才能较合理地进行治疗。对于VRE、MRSA、ESBL株，要提高警惕，一旦发现应当采取适当的消毒隔离措施，防止这些菌在病房中传播。 |
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