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胃食管反流病诊治新进展
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胃食管反流病诊治新进展 一过性下食管括约肌松弛（TLESR）是大多数胃食管反流病患者的主要发病机制。 胃食管反流病是一种十分常见的消化道疾病，在人群中发病率很高。即使是健康人在不当饮食后，有时也会出现烧心和反酸的现象。调查显示，大约有7%的人几乎每天都会发生返流症状，而15%的人每月至少出现一次。所以食管反流病及其症状是非常普遍的，应该引起重视。随着现代生活质量的提高，饮食结构发生了变化，肥胖的人群也增加了，这样也会导致胃食管反流病的发生率的增高。 是不是有烧心、反酸的症状就是患了胃食管反流病？ 胃食管反流病（Gastroesophageal reflux disease, GERD）是由于胃、十二指肠内容物反流入食管引起反酸、反食、烧心等反流症状或组织损害。部分患者可伴有食管外症状，如反复发作的哮喘、慢性咳嗽、咽喉炎、非心源性胸痛等。 GERD在西方十分常见，人群中约7～15%有胃食管反流症状。美国一项对医院工作人员的调查表明每天、每周、每月出现胃灼热的工作人员分别占7%、14%、15%。目前已确认GERD是由多种因素所致的上消化道动力障碍性疾病，其发生机制主要是食管抗反流防御机制减弱和反流物对食管粘膜的攻击作用增强。其中前者包括下食管括约肌（LES）压力改变，食管酸廓清功能障碍和食管粘膜抗反流屏障功能障碍。而一过性下食管括约肌松弛（TLESR）是大多数胃食管反流病患者的主要发病机制。据文献报道，食管压力和食管PH检测发现大多数反流发生于TLESR出现时。目前不断争论的领域是关于胆汁反流在GERD的发病机制中的作用。国内有研究报道[1]反流中单纯酸反流占23.5%，单纯胆汁反流占6%，同时存在酸及胆汁反流占64.7%。在中性或碱性环境中，结合胆酸、未结合胆酸及胰酶等均有活性，但不造成食管损伤。在酸性环境中只有结合胆酸可损伤食管粘膜，并与胃液起协同损伤作用。上海长海医院对50例反流性食管炎患者行24小时食管PH及胆汁联合测定，正常占6%，酸反流占30%，碱反流占6%，混合反流占58%，说明酸与胆汁反流共同参与食管粘膜的损伤；且食管损伤程度越重，混合反流发生比例越高。此外，幽门螺杆菌（HP）感染在GERD的病理生理学方面所起的作用一直是大家争论的焦点，至今尚无定论。 一、食管反流病的诊断 1、食管PH检测 随着人们对GERD发病机制研究的不断深入，各种检测手段也日益增多。传统的24小时食管PH检测被认为是诊断胃食管反流病的金标准，尤其是近年来应用日益广泛的双通道或多通道食管PH检测可同时监测食管近端及咽喉部酸反流情况，对诊断胃食管反流病食管外表现的价值尤为突出。但传统的食管PH检测方法需将带有电极的导管经鼻进入食管并置于LES上方5cm，其给患者带来不适及咽喉部异物感，可导致患者检查当天日常生活受限，从而影响该检测方法的重复性。随着食管PH无线遥控技术—Bravo胶囊检测技术的问世，其在国外应用越来越广泛。该检测系统经口将胶囊固定于食管粘膜上，患者随身携带的接收器则通过无线遥控记录食管PH值。这样不会给患者带来任何不适，其饮食起居更接近生理状态，其所记录的数据亦更可靠。下面就简单介绍一下Bravo胶囊食管PH检测的使用方法。 首先将胶囊置于PH 7.01的缓冲液中10分钟，然后置于1.07的缓冲液中校正10分钟后，在体外检测负压吸引系统是否完好无损。通过常规内镜检查测出齿状线距门齿的距离，同时观察有无糜烂性食管炎。退出内镜后，将带有胶囊的传输系统通过口腔置于齿状线上6cm，开启负压吸引系统，使负压达到510mmHg，持续30秒，此时食管粘膜被吸入胶囊的小孔中，小针扎入食管粘膜，迅速退出传输器，胶囊便固定于食管粘膜上。嘱病人随身携带接收器，工作、生活如常，但需记录就餐、平卧、反酸烧心的时间。沐浴或睡眠时距接收器不超过1～2米。48小时后，患者返回分析数据，5天左右胶囊便自行脱落。 目前国内外已有不少学者对疑为GERD的患者行Bravo食管PH检测[2-3]，结果提示Bravo胶囊食管PH检测安全性好，患者易于接受，无明显不良反应，记录时间长于传统食管PH检测（多数患者检测时间达到或超过48小时），可作为诊断GERD的理想的检测手段。 2、食管压力测定 食管PH测定首先应对LES准确定位，而食管测压则可精确地测量LES距外鼻孔的距离；但更重要的是食管测压检查可用于评估食管源性症状的患者，包括吞咽困难、吞咽痛、烧心及难以解释的胸痛等。食管测压检查同样适用于评估反流，并且应该作为抗反流手术前的常规检查。目前常用的是连续灌注导管测压系统进行食管测压，对GERD患者而言能了解LES长度、位置和压力、食管体部吞咽蠕动波的振幅和速度，从而为GERD患者食管运动功能提供客观、定量的数据资料。一般认为LES低压与胃食管反流相关，但许多资料显示，约半数GERD患者食管测压结果正常，甚至少数显示LES压力高于正常，可能与单次监测时间过短有关，如连续进行食管压力测定，可能会有更多的机会发现食管动力异常。 3、内镜检查 内镜检查是诊断胃食管反流病（GERD）的主要方法，尤对于有食管炎症、糜烂甚至溃疡的患者，内镜检查意义更大。目前对糜烂性食管炎多采用洛杉矶分类法（1994年），A级：食管粘膜破损局限于粘膜皱襞，病变长度<5mm；B级：粘膜病损局限于粘膜皱襞，无融合，长度>5mm；C级：粘膜病损融合，但小于食管周径之75%；D级：粘膜病损融合，且大于食管周径之75%。 注：左图食管中段黏膜破损，片状发红；中图食管中、下段黏膜呈纵行条状充血发红、水肿，甚至糜烂； 右图食管中下段，可见数条纵行条状糜烂，表面附黄白色坏死苔，伴充血发红、水肿 GERD病人内镜检查指南 美国胃肠内镜学会(ASGE) 美国胃肠病学院 (ACG) 加拿大共识会议 临床提示议严重反流或其它疾病 进一步诊断试验，如果存在 一般推荐 ●吞咽困难 ●经验性治疗失败 ●吞咽困难 ●吞咽痛 ●并发症疾病的症状 ●吞咽痛 ●治疗时症状持续/进展 ●吞咽困难 ●出血 ●食管外症状 ●出血 ●体重减轻 ●食管X线见肿块/狭窄/溃疡 ●体重减轻 ●非心源性胸痛 ●免疫抑制病人有食管症状 ●窒息 ●4-8周治疗失败 ●消化道出血或缺铁性贫血 ●胸痛 ●一旦终生需要长期治疗 ●手术前评价 ●有长期症状的选择性病人 ●需要持续治疗 ●筛查Barrett食管 新近研制出的PallCam ESO胶囊是一种可吞服的成像胶囊，内含有一个缩微彩色摄像机，配备了闪光灯、电池以及用于发送所获图像的发送机和天线，胶囊在自然蠕动通过患者上消化道的同时获取视频图像，直到被排出为止。在吞服胶囊之后直到检查结束，患者应该禁止饮食。检查将持续大约20分钟。根据PillCam ESO胶囊内镜得出的最终诊断只能由经过内镜图像分析培训的医生做出。 国外有学者比较了PillCam胶囊内镜检查与常规上消化道内镜检查结果[4]，发现其敏感性100%，特异性80%，且无吞咽困难等并发症。PillCam胶囊内镜具有许多潜在的优势，可以作为许多食管疾病包括胃食管反流病、Barrett食管等筛选方法。正因为其检查前不必空腹很长时间，也无需麻醉，故比常规内镜检查更容易被人们所接受。此外，PillCam胶囊内镜创伤小，检查后即可恢复正常活动，安全性好，有望成为检测食管病变的一种新的诊断工具。但因胶囊内镜无法进行组织活检，故对发现异常病灶的患者需行常规内镜检查取病理活检。 4、胆汁反流测定 随着研究的深入，胆汁反流在胃食管反流病中所起的作用越来越受到人们重视。Siddiqui A等[5]通过试验显示不同胆汁酸诱发非心源性胸痛的程度不一，对因胆汁酸引起的食管源性胸痛的患者，予熊去氧胆酸治疗，改变胆汁酸成分比可能会使患者症状得以缓解。 Tack J等[6]对65例经正规PPI治疗后仍存在反酸、烧心症状的胃食管反流患者行上消化道内镜检查、24-h食管PH测定及Bilitec2000胆汁酸测定，结果显示33例患者（51%）存在食管炎症表现。7例患者（11%）仅存在病理性酸反流，25例患者（38%）仅存在病理性胆汁反流，17例患者（26%）同时存在病理性酸反流及胆汁反流。因此，食管PH检测结合Bilitec胆汁酸测定更易发现异常的胃食管反流，为胃食管反流病的诊断提供了新的途径。现有的24h胆汁监测仪可得到胆汁反流次数、长时间反流次数、最长反流时间和吸收值≥0.14的总时间及其百分比，从而对胃食管反流病做出正确的评价。 除以上常用的检查方法外，放射性核素、电阻抗技术等也可用于诊断胃食管反流病，但多用于基础研究，临床应用则不多。值得大家感兴趣的是，超声检查对小儿胃食管反流有一定诊断价值。我国有学者[7]对48例临床确诊为GERD的患儿应用彩色多普勒超声检查，结果显示诊断阳性率87.5%（42/48），鉴于小儿胸廓及膈肌有两个超声有利条件：一是儿童胸骨和肋骨阻碍较弱，尤其新生儿骨为纤维性，矿物质成份少，超声极易通过；二是儿童胸壁薄，增加了透声能力，有利于超声对胸腔内容物的探视，所以与成人相比，小儿GERD极易在超声下显示。故B超可作为小儿GERD诊断初步筛查的首选方法，并可作为GERD治疗中动态观察及随访的重要手段。 GERD诊断的评估 证明反流: ●食管钡餐检查 ●24 小时动态PH试验 确定GERD是症状的病因: ●Bernstein试验 ●与症状相联系的24小时PH试验 食管损伤: ●食管钡餐检查 ●内镜检查 二、胃食管反流病的治疗 1、 药物治疗 （1） 胃粘膜保护剂 粘膜保护剂在食管停留短暂，对已受损的食管粘膜的直接保护作用尚不清楚，硫糖铝之所以能减轻反流症状而用于治疗反流性食管炎可能由于硫糖铝与糜烂、溃疡面上带正电荷的蛋白结合，形成一层带电荷的屏障，这层屏障还能吸附胆盐、胃蛋白酶及胃酸，阻止粘膜被消化。此外，当应用抑酸药及促动力药后症状仍不缓解，应考虑是否存在十二指肠胃反流，可给予铝碳酸镁治疗。铝碳酸镁可结合胃内胆汁，又可中和胃酸，不影响胃酸分泌，可减少胆盐及胃酸对食管粘膜损害，服用后症状迅速改善。 （2） H2受体拮抗剂 H2受体拮抗剂通过阻断壁细胞上组胺受体，减少胃酸分泌，已广泛应用于酸相关性疾病。餐前30～60分钟服用可有效缓解轻-中度胃食管反流病患者的症状，且能使食管炎症愈合，其疗效往往取决于食管炎的严重程度。对A、B级胃食管反流病，食管炎愈合率达80%，而对于C、D级胃食管反流病，愈合率则分别为50%与30%。对于轻-中度胃食管反流病患者，采用标准剂量治疗，（西咪替丁400mg每日2次、雷尼替丁150mg每日2次或法莫替丁20mg每日2次）能有效缓解症状，促进食管炎愈合；而对于重度胃食管反流病患者，则需按照病情加大剂量和服药次数。H2受体拮抗剂不足之处在于用药2～4周后即产生药物耐受性，使疗效显著下降。GERD的治疗还有一个问题就是“夜间酸突破”，在PPI治疗的基础上加服H2受体拮抗剂可减少部分患者“夜间酸突破”。 （3）质子泵抑制剂（PPI） 质子泵抑制剂（PPI）通过非竞争性不可逆的对抗作用，抑制壁细胞表面的H+，K+-ATP泵抑制胃酸分泌。正因为壁细胞在长时间空腹后进餐时胃酸分泌最活跃，故一般认为早餐前30分钟服用PPI效果最好。PPI仅抑制已被激活的质子泵，但壁细胞不断形成新的质子泵，并被激活，故需连续服用数天PPI方能产生稳定的抑酸效果；一旦停药3～7天后，质子泵又被重新激活。这也是胃食管反流病容易复发的原因之一，一般要求患者连续服用2～3个月PPI后再根据症状改善程度酌情减量。国外有学者对中-重度反流性食管炎患者予兰索拉唑30mg/天或雷尼替丁300mg 一天2次治疗后，兰索拉唑组食管炎愈合率达91%，而雷尼替丁组愈合率仅66%[8]，可见反流性食管炎患者经PPI治疗后疗效显著优于H2受体拮抗剂，对于大剂量H2受体拮抗剂治疗无效者显得更有价值。目前有5种PPI可供选择（奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、潘托拉唑、埃索美拉唑），国外有学者对5241例经内镜证实糜烂性食管炎患者予埃索美拉唑40mg/天（早餐前30分钟）或兰索拉唑30mg/天（早餐前30分钟）治疗，8周后埃索美拉唑组食管炎愈合率92.6%，兰索拉唑组愈合率88.8%[9]。尽管如此，药物的个体差异仍然存在，某一PPI可能对一部分患者疗效显著，而对另一部分患者疗效欠佳，而后者若换一种PPI治疗，疗效可能显著提高。 埃索美拉唑是奥美拉唑的S型异构体，口服后首过效应小，生物利用度高，血药浓度高且持续时间长，患者个体差异小，在推荐剂量（40mg）下，比奥美拉唑（20mg）、兰索拉唑（30mg）、泮托拉唑（40mg）以及雷贝拉唑（20mg）更能有效持续地控制24小时胃内酸度。虽然PPI可有效控制胃食管反流病患者反流症状，但仍有少数患者经PPI治疗后疗效不佳甚至无效，此时可在晚餐前加服一次PPI，并行食管PH检测，明确食管酸反流是否被充分抑制。 可能与PPIs治疗相关的问题 PPI治疗的潜在缺点 潜在的问题 注释 缺乏内镜阴性GERD的PPIs治疗对比研究 对内镜阴性GERD效果，无优先理由相信任何一种PPI优其它PPI 长期应用PPI治疗导致血清维生素B12水平下降 萎缩性胃炎病人中最易于发生 停用PPI后可见酸分泌增加 未证明有临床意义 PPI治疗期间幽门螺杆菌相关胃炎分布改变伴随胃体炎症加重、胃窦炎症减轻 PPI治疗对幽门螺杆菌感染个体胃体腺萎缩的影响由于可能的标本采集误差和研究期短而难以解释 PPI治疗可能促进肠道细菌感染 仅见于一项单病例对照研究 GERD是慢性复发性疾病，停用抗酸药一年内有50%-80%的GERD患者复发，因此GERD的治疗是一个长期过程。目前有几种方式，一是维持治疗，在正规治疗8周，食管炎症愈合后开始，一般用治疗量的半量，维持时间依据病情而定；二是间歇治疗，在症状复发时短期药物治疗；三是按需治疗，在症状出现、需要用药时单剂治疗。临床试验显示，后2者成本效益高于常规维持治疗。目前国内治疗GERD多推崇递减法（stepdown）,即治疗首选PPI和促动力药，迅速控制症状、治愈食管炎症，症状控制后再减量维持。该方法临床控制满意率高，而且不增加患者总体医疗费用，是近年来提倡的长期维持治疗方法之一。 （4）促动力药物治疗 GERD是上消化道动力疾病，其治疗从理论上首先应改善动力，增加LES张力，改善食管清除酸能力，增加胃排空。传统的促动力药包括吗叮啉、西沙比利、莫沙比利等。近年来研究发现，2/3的胃食管反流是由于近端胃扩张诱发下食管括约肌一过性松弛（TLESR），导致LES压力一过性下降所致。文献报道[10]，餐前30～60分钟服用替加色罗（1mg/d或4mg/d）可显著减少餐后酸反流，其作用机制可能与食道清除酸性物质及胃排空能力增强，以及一过性LES松弛减少有关；GABAB型受体激动剂巴氯芬通过抑制TLESR可使GERD患者的胃食管反流次数显著减少；此外CCKA拮抗剂Loxiglumide、NO合成酶抑制剂如N-单甲基-L精氨酸等均可减少TLESR，从而减少胃食管反流。我国学者[11]应用红霉素治疗新生儿胃食管反流，取得较好疗效。红霉素可增强下食管括约肌张力，并具有胃肠动力学作用，能有效减少胃内容物反流，对于食管炎患者，也能取得较好疗效，可能与红霉素的抗炎作用有关。关于各种促动力药治疗胃食管反流病的疗效还有待于进一步研究。 2、 内镜治疗 目前经美国食品和药物管理局批准其安全性而非有效性的内镜下抗反流治疗方法有两种：射频消融（Stretta术）和内镜下胃成形术（ELGP）。前者是向食管下段传输射频能量造成炎症病灶，愈合后形成狭窄，该方法也可能通过干预TLESR的神经调控机制而发挥部分治疗效果；后者是将缝合装置捆绑在胃镜末端，患者清醒镇静下，在下食管括约肌处粘膜和粘膜间进行缝纫机似的缝合，减少HIS角的角度，拉紧松弛的LES，起到防止胃反流作用。其他的内镜治疗方法还有内镜下注射治疗、内镜下微球植入术、可膨胀氢假体植入术、内镜下加厚折叠术、内镜下胃底折叠术等；其中内镜下胃底折叠术和腹腔镜胃底折叠术疗效相当，其利用一种特别的装置，远端食管和近端胃底被拉在一起折叠在胃食管连接处形成Pipple瓣，起到防止胃食管反流的效果。这种装置目前仍处于动物实验阶段[12]。 |
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