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2005年临床医学进展回顾(全集)
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首都医科大学附属北京友谊医院 北京市消化疾病中心 张澍田 于中麟 张澍田,主任医师、教授、博士生导师,现任首都医科大学附属北京友谊医院副院长、北京市消化疾病中心主任、中华医学会消化内镜分会常委、《中华消化内镜杂志》、《中国医刊》等杂志编委、国际著名杂志J Gastroenterol Hapatol特约审稿人等。侧重于消化内镜介入(微创)诊断与治疗,如早期癌内镜下切除,晚期癌支架置入,肝硬化出血的结扎和硬化、溃疡病出血内镜下止血,胆结石内镜下取石,胰腺炎内镜治疗等。曾荣获北京市科技新星、北京市“五四奖章”等称号。 在过去的1年中,国内外消化内镜的诊断、治疗方面有了较快发展,出现了一些新技术、新疗法,在总结以前经验的基础上,达成了一些新的共识及操作规范。本文就消化内镜的重要研究进展进行综述。 一、国内消化内镜进展 上海第二医科大学附属瑞金医院冯波等应用腹腔镜全结直肠切除治疗家族性腺瘤性息肉(FAP)病伴癌变,共对3例病人进行了全结直肠切除手术,术后无严重并发症,分别随访25、15、10个月,无复发。该研究提示,腹腔镜下可进行FAP结直肠切除治疗,为该病的治疗提供了一条新途径,但其安全性、有效性尚需进一步评价。 肝内胆管结石治疗非常困难,黑龙江省医院消化病医院任旭等应用经皮胆管镜结合液电碎石治疗65例肝内胆管结石以及内镜治疗不成功或不能行内镜治疗的胆总管结石病人,效果较好。结石清除率98.5%,胆道感染率16.9%,死亡率1.5%。 南京大学医学院附属鼓楼医院李运红等比较胶囊内镜与传统小肠检查方法对不明原因消化道出血的诊断价值。研究表明,胶囊内镜检查对于不明原因消化道出血具有较高的检出率和诊断率,明显优于传统检查方法。此外,上海第二医科大学附属仁济医院戈之铮等研究胶囊内镜在小肠克罗恩病诊断中的应用价值。研究者认为,胶囊内镜对经传统方法未能检出的疑似小肠克罗恩病具有较高的检出率,尤其是对疾病早期和轻型患者的诊断具有明显优越性。 去年,中华医学会消化内镜分会提出了食管胃底静脉曲张内镜下诊断和治疗规范试行方案。对于进一步规范食管胃底静脉曲张内镜下诊断以及食管静脉曲张硬化和结扎治疗的指征、禁忌证和治疗方法,胃底静脉曲张组织粘合剂治疗的方法起到了很大的作用。对于食管胃底静脉曲张内外科治疗方法的选择以及食管胃底静脉曲张的药物治疗方案也提供了具体指导。 二、国外消化内镜进展 1.胃食管反流病(GERD)的内镜治疗 除了上世纪90年代出现的腹腔镜或胸腔镜下微创手术外,近年来还出现了多种内镜下微创治疗方法。在2005年召开的美国DDW会议上,介绍了以下几种方法: 腔内胃折叠术 先用内镜尽量吸净胃内气体,然后置入外套管,将载有EndoCinchTM缝合装置的内镜通过外套管进入食管,远端抵达鳞-柱上皮远端 1 cm处,通过负压将胃壁吸入直缝和容器内,通过控制手柄将缝合针、推进导丝及缝线穿过胃壁进行缝合、打结。如果需要,还可以进行同样的几次缝合。术后患者需要服用的质子泵抑制剂(PPI)量明显减少。另有报道,患者24小时pH监测酸反流明显改善。 Stretta 方法 该方法已经被美国FDA批准用以治疗GERD。Stretta 装置包括配有4个针形电极的特殊气囊,操作时将该装置放置于胃食管交界处近端1 cm处,然后气囊充气使电极刺入食管壁或胃壁,接通电极,维持电极温度恒定于85度。然后,电极在同一水平旋转45度,重复上述操作,在此水平共有8个点有电极操作。然后,电极向食管远端各推近0.5 cm,重复以上操作3次。将气囊放气,并推入胃内,充气25 ml,将气囊向食管方向拉近,使其卡在贲门口,在此水平电极操作12点。最后,气囊充气22 ml,并将气囊再向食管方向拉近1 cm,电极操作12点。该方法可减轻患者症状,减少酸反流,减少PPI用量。 Enteryx方法 将乙烯乙醇共聚物溶于DMSO中,配成8%的浓液,取6~8 ml该溶液,用23号注射器在Z线远端1~2 mm 处以1 ml/min的速度缓慢注射至肌层或黏膜下层,乙烯乙醇共聚物的聚合作用可改善胃食管交界的抗反流功能。术后会出现一过性胸骨后不适,但酸反流改善,PPI用量减少。 Gatekeeper方法 在胃食管交界处近端黏膜下层注射生理盐水,形成一袋样结构,然后置入多聚丙烯腈水凝胶。24小时后,凝胶肿胀,使食管腔下端内径减小,从而起到防反流作用。短期观察显示,该方法可减少酸反流,提高食管下括约肌压力,但该方法的长期效果有待于进一步证实。 2.食管pH监测 常规食管pH监测通过导丝将食管监测设备与体外记录设备连接,患者感觉不适,接受较为困难。一种无线的食管pH监测仪(Bravo System)已经出现。研究显示,其对酸反流的监测与常规食管pH监测同样有效,可能会提高患者依从性。 3.胶囊内镜和双气囊小肠镜诊治进展 胶囊内镜 检查时机的选择对于提高消化道出血的诊断阳性率有很大作用。早期应用胶囊内镜效果较好,最好在出血几天内,不要超过2周。2004年欧洲内镜学会已将克罗恩病以及非类固醇类抗炎药引起的消化道不良反应列为胶囊内镜检查的适应证,这两种情况下,即使没有临床表现,仍存在消化道狭窄的可能性,可能会引起胶囊内镜滞留体内,因此推荐在胶囊内镜检查前行小肠造影检查。一种新的不会被滞留的胶囊内镜已经出现并被被批准在欧洲应用。一旦发生滞留,该胶囊会在几天内自行溶解。 双气囊小肠镜 可对80%以上患者完成检查,并具有实时观察的特点,可以取活检并进行内镜下治疗(包括止血、息肉切除、内镜下黏膜切除、气囊扩张、支架置入等),也不受消化道狭窄的影响,对消化道出血的病因诊断率可达76%。双气囊小肠镜可对旁路肠道进行检查并利用气囊协助进行造影检查。 胶囊内镜容易操作,在小肠疾病的诊断上会有广阔前景。双气囊小肠镜可以弥补胶囊内镜的不足,并且还可以开展很多内镜下治疗,发展空间也很大,如果内镜治疗比较困难,也可以进行内镜下标记,为腹腔镜或外科手术提供帮助。 4.胆系疾病内镜治疗进展 对于胆管结石患者,通常需要先行胆管括约肌切开。虽然气囊胆管括约肌成形术后胰腺炎发生率较高,但某些胆总管结石病人应该采用,比如存在凝血机制障碍的病人。 Oddi括约肌功能不良以胆或胰腺疾病为表现。典型的胆绞痛伴肝脏生化检查异常及胆管增宽(Hogan/Geenen 1型)的患者应行乳头肌切开术,90%以上的病人有效。胆道乳头肌切开对大部分Hogan/Geenen 2型(胆绞痛伴肝脏生化检查异常或胆管增宽,通常测压检查异常)患者有效。对只有胆绞痛的3型病人是否采用乳头肌切开术有待进一步讨论。Oddi括约肌功能不良的患者接受ERCP或乳头肌切开术,不良反应发生率较高。 5. 超声内镜操作常见并发症 由于大多数超声内镜(EUS)为斜视镜,操作时往往不能获得满意的前视图像,并且其前端有长达4 cm的镜身不能弯曲,所以操作时较困难,容易出现并发症。2005年美国胃肠内镜学会总结了EUS操作常见的并发症情况:①穿孔:根据目前有限的资料,EUS穿孔发生率与普通内镜相差不多,操作不熟练、患者高龄、食管插管困难是发生食管穿孔的危险因素。EUS也会引起十二指肠穿孔,但没有研究报告其发生率,也没有资料报告超声内镜结肠穿孔发生率。②感染:EUS细针穿刺(FNA) 后菌血症发生率较低,与普通检查内镜相比差别不大。对实性肿块和淋巴结进行细针穿刺时不推荐应用预防性抗生素。有专家推荐直肠周间隙病变行EUS-FNA 应预防应用抗生素至术后48小时。对囊性病变行EUS-FNA,术后发热及脓毒症的发生率增高,因此推荐预防应用抗生素至术后。③对胰腺肿物、囊肿或胰腺导管进行EUS-FNA 操作后,胰腺炎发生率增高。④出血:发生率最高达4%,多为少量出血。⑤胆汁性腹膜炎罕见。⑥EUS引导下的腹腔神经丛阻滞有发生并发症的可能性,与经皮腹腔神经丛阻滞相比,发生率并不高。 6.色素内镜对结肠癌的早期诊断作用 Trecca等进行的研究表明,色素内镜对结肠癌的早期诊断有作用。共有995例高危结肠癌患者入选,使用靛青进行染色,共有102例常规内镜没有发现肿瘤而色素内镜发现, 其中以凹陷性病变为主,占总数的60%。研究者建议,为了提高结肠癌早期诊断,应将色素内镜检查列为常规。 7.内镜在结直肠癌诊断、分级以及治疗中的作用 2005年美国胃肠内镜学会制定了内镜在结直肠癌诊断、分级及治疗中的作用。①结肠镜检查对结直肠癌诊断很有必要。②所有可疑病变都要进行多点活检,息肉样病变应当切除。③ EUS对肿瘤侵犯深度的术前分期准确性很高,可以确定下一步治疗。④恶性结肠梗阻可以通过内镜下金属支架或激光治疗方法,进行姑息治疗或作为术前过渡。⑤病理类型较差的恶性结肠息肉淋巴结转移的危险较高,内镜切除后复发风险大,包括以下几种情况:病理分化差、血管或淋巴结侵犯、手术切缘癌变以及手术切除不完全。⑥侵犯黏膜下层的恶性带蒂息肉如果可以内镜完全切除并且病理类型较好的话,可以认为内镜治疗是充分的。⑦侵犯黏膜下层的恶性无蒂息肉即使病理类型较好,局部淋巴结转移及内镜切除术后复发的危险性也增加,如果病变可以被完整切除,可能内镜切除已足够,但为确保病变完全切除,应考虑外科切除的可能性。⑧高度不典型增生可通过内镜方法治疗。 8.应用低分子量肝素和非阿司匹林抗血小板药物患者的内镜检查和治疗的处理 对于应用低分子量肝素和非阿司匹林抗血小板药物患者的内镜检查和治疗的处理,2005年美国胃肠内镜学会也制定了相应规范,摘要如下。①低分子量肝素和非阿司匹林抗血小板药物增加出血的风险,在急性消化道出血时应停用。必须权衡药物停用的益处与血栓栓塞的风险。②低分子量肝素至少停用8小时,才能进行高风险的内镜操作(包括息肉切除、胆管乳头切开、狭窄扩张、EUS- FNA、激光切除或凝集、静脉曲张治疗)。③对于氯匹格雷和噻氯匹定,目前资料不完善,如果必须停药,应停药7~10天。④对于不能停用华法林的患者,低分子量肝素可作为内镜检查治疗前的过渡。 |
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16楼2006-05-10 15:19:06
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哈尔滨市血液病肿瘤研究所 马军 马军 主任医师、教授,现任哈尔滨血液病肿瘤研究所所长,中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会执行委员会主任委员,中华血液学会常委,中国科协理事,中国医师协会理事。长期从事血液学基础及临床工作,是我国首批赴国外学习的留学生。1986年首先在国际上发现了三氧化二砷(AS2O3)对急性早幼粒细胞性白血病(APL)细胞有抑制作用,首先用其治疗复发的APL获得成功。1992年治疗国外的复发APL病例获得完全缓解,从而使AS2O3治疗APL走向国际。他所领导的血研所已治疗全球及中国的APL病例达2500余例,7年无病生存率达到82%,使APL成为了可以通过靶向治疗而治愈的恶性肿瘤。 血液学是当今世界医学研究中最令人瞩目的学科,也是进展最快的学科,基础与临床的结合使血液病的研究进入了崭新的世纪。在临床治疗、新药开发、诊断技术、发病机制、靶向治疗方面都有新的亮点出现;将实验血液学中发现的成果转换到临床应用成为研究热点;造血干细胞移植已从同基因、HLA完全相合同胞间异基因、自体移植扩展到无关供者、亲缘间半相合、脐带血移植。 血液学基础研究 造血干细胞自我更新和分化的研究已经进入一个崭新阶段。近年研究表明,Noth、wnts、BMPs信号传导系统途径参于造血干细胞的自我更新。已经发现了这些信号传导途径中重要的靶点如HoxB4、Bmi-1、P21和P18。 酪氨酸激酶(TK)在白血病发生发展中的作用越来越受到重视,同时它也是白血病治疗的重要靶点。近年研究表明,应用小分子TK抑制剂选择性抑制突变的TK,切断促使肿瘤细胞生存和生长的信号传递,是靶向治疗白血病的新途径。 Jak是一组没有受体的酪氨酸激酶,主要参与细胞因子信号调节。Haven的研究组重点研究Jak激酶家族蛋白的晶体结构,探讨其在信号传导机制中的作用,并据此设计出Jak靶向免疫调节和抗增殖药物。MD Anderson癌症中心Amin报告,慢性粒细胞性白血病(CML)患者存在Jak3 激酶高表达,Jak3抑制剂可诱导CML细胞株凋亡并抑制其生长。而Jak2激酶突变在至少3种骨髓增生性疾病(MPD)发病中起重要作用的发现,是2005年血液学领域最显著的进展。有5个独立的研究小组分别发现,80%的真性红细胞增多症(PV)、50%的先天性骨髓纤维化(IMF)和30%的原发性血小板增多症(ET)患者都有一个突变克隆,其点突变位置在Jak2 伪激酶自抑制区617位置,由苯丙氨酸替换了缬氨酸(V617F)。这一发现,不但可为MPD提供快速、可靠、准确的诊断,而且可针对突变型Jak2设计靶向治疗药物。 过去几年,人们对调节肿瘤血管形成的分子生物学机制有了更清楚的认识。2005年,这方面的研究进展令人振奋。Milwaukee 血液研究所Hardy 发现,由于缺乏转录因子NF-E2,可导致妊娠妇女血小板数目极为低下,而这种血小板数目低下却可挽救胎儿因凝血酶调节蛋白(TM)缺乏而导致的生长发育缺陷。这一发现证明在不存在TM的情况下,母体血小板有直接参与破坏胎盘的功能。他们认为,降低妊娠期间血小板功能也许可以防止血栓形成并发症。 Caunt等报告了另一个有趣的研究,他们发现随着合成和分泌趋化因子GRO-α增加,凝血素可诱导血管形成,而且在不同的模型中,抗GRO-α抗体都可阻断凝血素的血管形成作用。Chavakis 报告,JAM-C 参与肿瘤细胞与内皮细胞之间的相互作用,提示JAM-C与肿瘤细胞的转移有关。 总之,实验血液学在分子生物学水平上任何新的发现都预示着血液病新的治疗和诊断方法的出现。我国在这方面与欧美日相比差距巨大,期待国内同行不断努力,使中国的实验血液学研究在世界占有应有的位置。 AML临床研究 中国医科院血研所王健祥教授采用国内首创的HDA方案对276例急性粒细胞性白血病(AML)患者进行了多年临床研究,使其完全缓解(CR)率达86%,7年无病生存率达40%,已达到世界先进水平。在APL的治疗中,上海瑞金医院和哈尔滨血研所采用全反式维A酸(ATRA)和AS2O3双诱导方案可使APL尽早获分子生物学缓解,此方法已成为国际及国内治疗APL的金标准方案。 国外学者采用FLT3抑制剂如CEP-701治疗17例复发难治性AML患者,10例有效;组氨酸去乙酰化酶抑制剂单用对AML疗效较差,有学者报告,加入ATRA协同治疗12例高危AML,7例达CR。 近年有学者针对AML1-ETO融合蛋白小分子抑制剂如WT1-肽疫苗进行了临床试验,治疗12例HLA-A2阳性AML患者,3例有效,4例病情稳定。 多药耐药逆转剂目前在Ⅰ~Ⅱ期临床试验中有6种,其中以PSC833(valspodar)疗效最佳。 CML临床研究 近年主要针对伊马替尼耐药机制和如何克服CML对其的耐药进行了广泛的临床和基础研究。目前认为耐药性产生主要是BCR/ABL酪氨酸激酶的突变。 近3年已出现了治疗BCR/ABL突变的新药物,如AMN-107和BMS-354825(dasatinib),均是第二代信号传导抑制剂。美国和德国的6个研究小组应用AMN-107治疗119例对伊马替尼耐药的各期CML,其中对伊马替尼耐药的CML慢性期(CP)患者完全血液学反应(CHR)率为90%,完全细胞遗传学反应(CCR)率为50%;CML加速期(AP)患者CHR率为69%,CCR率为29%;急变期(BC)患者 CHR率为57%,CCR率为22%。 美国2个血液肿瘤中心应用BMS-354825对84例伊马替尼耐药的各期CML患者进行了治疗。CML-CP期患者CHR为 70%,CML-BC期患者CHR为64%。AMN107和BMS-354825是靶向治疗CML的最新药物,可使CML伊马替尼耐药患者再次CR,生存期明显延长。但是它们对T315I突变型无效,这类突变约占CML的20%~28%。因此开发针对T315I突变型的CML第三代靶向治疗药物是最新的研究方向。2004年美国已开发出对野生型BCR/ABL T315I有效的化合物,如SGX-70430,除对BCR/ABL大部分突变有效外,对T315I 、M351T、E255K、Y253F突变均有较好的抑制作用。 哈尔滨血研所近年应用AS2O3加伊马替尼对CML-AP期病人进行治疗发现,CHR可达89%,CCR达45%。 多发性骨髓瘤治疗 多发性骨髓瘤(MM)是一种难治及不可治愈的恶性肿瘤,以蛋白酶抑制剂bortezomib和沙利度胺衍生物revlimid为代表的新靶向治疗药物改变了临床治疗的疗效。 FDA已批准bortezomib作为治疗MM的一线药物,单药治疗和加入地塞米松(Dex)、马法兰、沙利度胺、VAP方案已成为MM新的靶向治疗方案。 有学者对MM患者采用bortezomib 1.3 mg/m2d1,4,8,11,每3周1个疗程,休息10天,应用6个疗程后发现[CR+接近CR(nCR)]率为54%,PR率为31%,总有效率达85%;采用2个疗程时,(CR+PR)率为41%,4个疗程时为75%,6个疗程时为85%。2个疗程无效时加用Dex可协同提高疗效。有学者应用bortezomib+马法兰治疗20例难治性MM,(CR+PR)率为56%。美国学者在2004-2005年间采用bortezomib(1.0~1.3 mg/m2)+revlimid(5~25 mg/d)治疗难治性MM 24例,可加用Dex 20 mg d1~5,d9~12,显示(CR+PR)率为59%,总有效率67%。 我国从2005年也开始应用bortezomib治疗难治性MM。哈尔滨血研所应用bortezomib 1.3 mg/d,d1,4,8,11,加Dex 20 mg d1~5,d9~12,同时加沙利度胺150 mg/d 治疗因造血干细胞移植(HSCT)复发的MM 4例,其中2例CR,1例PR,但是2例出现严重病毒和细菌混合感染,经抗病毒及抗炎治疗后恢复。 Revlimid对MM的疗效明显好于沙利度胺,已经成为初治MM的一线治疗药物,也是治疗难治性MM的最有效方案之一。欧洲协作组应用revlimid(25 mg/日,Po,d1~21)联合Dex(40 mg d1~4,d9~12,d17~20)治疗35例复发难治MM,每28天1个疗程。结果显示,CR+PR为38%,总有效率为60%,静脉血栓发生率为4.5%,周围神经毒性仅为1.5%。美国研究小组采用revlimid+Dex治疗初发MM,方法与欧洲协作组相同,取得CR率6%,很好的部分缓解(VGPR)率32%,PR率53%,≥PR率为91%的好疗效。 造血干细胞移植 造血干细胞移植(HSCT)仍是治愈急性白血病、再障贫血、CML、遗传免疫性疾病的最重要方法之一。 2005年,同胞全相合异基因HSCT在全球大约进行了10000例,主要是治疗急性白血病和CML。美国HSCT小组对行HSCT的成人AML患者进行分析发现,其3年无病生存率为68%,总体生存率为78%;化疗组4200例成人AML患者分别为51%和58%,两组有明显差异。1200例成人ALL患者分别为54%和59%,明显低于成人AML组。 非血缘关系HSCT是近年来各国移植的热点。美国学者对接受非血缘供者HSCT的1428例AML进行观察发现,其3年无病生存率为52%,总体生存率为60%,低于同胞全相合移植,移植物抗宿主病(GVHD)发生率高于后者。 日本HSCT协作组总结了1993-2003年1233例非血缘供者的HSCT病例,年龄<60岁,均为高危的ALL。CR1为520例,CR2为281例,CR3以上为75例,NR或PR 333例,5年预计生存率(OS)分别为58.4%、49.4%、29.6%和16.4%。 单倍体HSCT是上世纪80年代后发展迅速的移植方法,具有易找到供者和GVL更强的优点,但GVHD较重,移植相关死亡率较高。北京大学人民医院血研所黄晓军报告了应用供受者同时免疫耐受诱导进行单倍体移植的新方法。应用GIAC技术体系,即G-CSF体内诱导供者免疫耐受,强免疫抑制剂(包括ATG)诱导受者免疫耐受,以G-CSF动员的骨髓加外周血干细胞混合移植的方法,成功完成200多例HLA1-3位点不合(80% 2-3位点不合)的HSCT,仅1例出现短暂植入后迅速被排斥,移植后5个月自体恢复,其余病例均获稳定持久的植入。急性GVHD发生率为48%,其中Ⅲ-Ⅳ度仅12%;慢性GVHD发生率为70%,其中广泛型为35%;高危和标危病例的2年无病生存率(DFS)分别达40%~50%和70%~80%。移植疾病状态是影响生存的最主要因素,HLA不相合程度与急慢性GVHD、DFS均无相关性。这一技术体系与传统体外去T细胞的HLA不合HSCT体系不同,证明该技术体系已成功跨越HLA不合免疫屏障,HSCT已告别供者缺乏的时代。 非清髓性移植 非清髓性移植是近20年来发展最快的移植方法,美国从1996-2004年已进行7600例,年龄范围在<65岁以下,平均为54岁。近年来血液学和移植学专家认为非清髓性移植和清髓性移植本质完全相同,仅在预处理强度方面存在差异。其主要是扩大了疾病范围,对CLL、MM、NHL有着较好的疗效。 |
2楼2006-05-10 13:59:10
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北京大学第一医院儿科 杨霁云 北京医科大学第一医院儿科教授,主任医师。现任中华医学会儿科分会肾脏病专业组长;曾任国际小儿肾脏病学会理事,亚洲小儿肾脏病学会理事;主要从事小儿肾脏病的医、教、研工作,培养了多名硕士、博士毕业生,承担并完成国家自然科学基金2项、高等学校科学技术项目1项、卫生部科学研究基金1项;主编《小儿肾脏病的基础与临床》等3部专著。 2005年10月28-30日,在北京召开了第9届亚洲小儿肾脏病大会。会议由北京大学第一医院和中华医学会儿科学分会肾脏病学组共同主办。这是第一次由我国主办的国际性儿肾领域大会。来自30多个国家和地区的400名相关领域的医师参加了此次会议。我国学者共计投稿220篇。现将主要疾病进展分述如下。 肾病综合征(NS) NS是我国小儿常见的肾脏病,大多患儿对激素治疗敏感,长期预后好,发展为终末期肾病(ESRD)者不足3%,但仍有部分病例呈激素耐药(约10%)。有报告称,对此类患儿10年随访的结果显示,近半数患儿进展为ESRD,故耐药问题受到临床关注。 (一)有关激素耐药的研究 1. 糖皮质激素受体及其相关基因的研究 糖皮质激素与其受体(GR)结合后通过调节靶基因表达及某些转录后作用来发挥生物学效应。中南大学湘雅二院有关GR的研究观察了GRα和GRβ2种亚型在外周血单核细胞及肾组织中的表达。结果发现耐药者GRβ表达显著高于激素敏感者,过表达GRβ可导致GRα核转位能力下降,影响糖皮质激素效应的发挥,从而导致耐药。该院还成功构建了稳定的高表达和低表达GRβ的肾小球系膜细胞株,在这些细胞株上观察到高表达者对地塞米松的敏感性降低。 有关糖皮质激素受体基因(NR3C1)多态性与激素效应间的关系,北京大学第一医院用变性高效液相色谱分析了耐药者、敏感者及参照人群NR3C1的多态性,发现了12种多态性,有3组成紧密连锁的单倍型,其中新发现2种,并且他们在耐药者的基因型频率(约1/4)明显高于敏感者(约1/10),故认为NR3C1多态性可能与部分耐药有关。 中南大学湘雅二院研究了NS患者肾组织中转录共激活因子(coactivator)P300,发现耐药者应用激素后肾组织中P300蛋白的表达明显低于敏感者,提示P300表达下降是导致肾皮质激素耐药的重要原因之一。南京医科大学第二附属医院从细胞信号转导及核转录因子水平探讨NS激素耐药问题。研究者以免疫组化法检测肾组织激活蛋白-1(AP-1)、转化生长因子β(TGF-β),发现这两项指标在耐药者肾组织中(无论在肾小球还是肾小管)均明显高于敏感者,因此认为耐药与肾内AP-1和TGF-β表达增强有关。此外,该研究还发现二者的表达水平与肾小管间质病理损伤相关。 2.单基因突变与NS激素耐药 近年,研究者注意到某些被确定在家族性或先天性NS中致病的基因(如NPHS1、NPHS2、ACTN4、WT1、CD2AP等)突变也见于非家族性/先天性(散发)耐药的NS患者。近年国外研究表明,散发NS耐药者中10.5%~19.0%有NPHS2突变。北京大学第一医院报告,在23例散发性NS耐药患儿中检出1例(4.3%)NPHS2突变者,这一发现的临床意义在于,有利于判断预后,为患儿家庭提供遗传咨询,有助于产前诊断,并可避免使用不必要的免疫抑制剂。 (二)有关NS复发及激素依赖研究 国外对NS患者的长期预后观察结果显示,20%仅发作1次;20%呈不频复发,并常于2年内停止复发;50%有频复发(其中5%~10%成年后仍有复发);10%耐药。频复发或激素依赖的患儿易发生并发症,部分与NS本身有关(感染、高凝、栓塞),部分与药物副作用相关。近年国外一些研究发现,复发患儿血液中IL-4及mRNA水平增高。复旦大学儿科医院检测IL-4基因VNTR区的基因型分布,结果显示,对激素敏感的55例患儿与对照组115例患儿的基因分布无显著差异。但频复发组(28例)的B1β1分布频率(96.4%)明显高于非频复发组(27例)(66.7%)(P<0.05),且前者发病初期的血清IgE高于后者[(1.98±0.23)g/L对(1.05±0.19)g/L,P<0.05]。研究者认为,携带IL-4 VNTR区B1β1基因型者易表现为频复发。中山医大一附院发现,对于激素依赖患儿,其皮质醇水平低下,但促肾上腺皮质激素(ACTH)试验结果正常,该院对此类患儿于每次激素减量进程中,先给予ACTH 3日后,再减激素用量,这样可顺利减停激素且于停用后6个月内无复发,半数可保持12个月内无复发。 (三)NS患儿生长及骨代谢问题 山东大学齐鲁医院对116例患儿随访3年6个月至6年9个月,并分析其身长。对最终生长落后(52例)与生长正常(64例)的患儿进行比较,发现影响生长落后的因素与激素累积量[(1302±67.9)mg/kg对(866.0±30.2)mg/kg P<0.01]和总疗程[(3.9±3.2)年对(2.2±1.0)年,P<0.01]有关。南京军区总医院及常熟市二院报告,这些生长落后患儿应用激素12~18个月时,其生长激素水平低下,给予重组生长激素0.1 U/kg·d 1个月后生长激素水平恢复正常,9~18个月后身长接近正常儿,平均每月增长0.88 cm。 应用激素的NS患儿常有骨质疏松。河北医科大学第二医院从是否有骨吸收改变的角度检测尿中脱氧吡啶啉(DPD)的变化。DPD是Ⅰ型胶原降解产物,仅来源于骨骼及牙齿,原形随尿液排出,近年常用于反映骨吸收的变化,是骨吸收的特异性生化指标。研究者发现,在应用激素后,尿中DPD/Cr较使用前显著增加(29.68±7.25对19.53±7.82,P<0.05),表明此类患儿骨吸收增加。 继发性肾脏病 (一)过敏性紫癜肾炎 虽然大多数患儿为良性经过,预后好,但病程迁延,可偶发急性肾衰或慢性肾衰。江门中心医院对94例患儿的分析认为,尿N-乙酰-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG酶)、尿β2微球蛋白的检出有助于早期发现该病。广州军区武汉总医院发现,D-二聚体清除率与IgG清除率比值>1时,提示肾脏受累。甘肃省人民医院发现,肾脏受累者有显著的IgG亚类失调,IgG1显著低下。中南大学湘雅二院对58例紫癜肾炎患儿的研究显示,血管内皮生长因子(VEGF)和内皮素-1(ET-1)的变化与肾病理损伤、肾血管损伤程度相关。南京医科大学二院对38例紫癜肾炎患儿进行2~15年随访,结果均有复发,共计82.0次,平均每例患儿复发2.16次,多由上呼吸道感染诱发,多次复发者临床常由轻型转入重型。随访时仍有活动肾病者7例,已发生肾功能不全者4例。预后与病理类型、有无肾小管损伤、是否接受正规治疗(包括足够疗程)有关。新乡市中心医院以麻疹减毒活疫苗辅助治疗紫癜肾炎30例,经与对照组比较,1年内复发率显著降低(6.6%对23.3%),紫癜消退快[(15.9±1.2)天对 (28.5±1.5)天],尿检恢复正常也较对照组佳[血尿消失(18.8±1.6)天对(67.2±1.3)天,蛋白尿消失(18.1±1.3)对(26.3±0.9)天]。 (二)狼疮肾炎 因狼疮肾炎病理上细胞增生明显,故既往对其发病机制多重视有关细胞增殖的研究,近年又注意到细胞凋亡的情况。北京大学第一医院检测了31例狼疮肾炎患儿及9例对照肾组织的增殖细胞核抗原(PCNA)及凋亡相关基因Caspase-3,以及1999年我国从人白血病细胞株TF-1细胞中克隆到的凋亡相关基因PDCD-5。结果显示,虽然狼疮肾组织的凋亡较对照肾有所增加,但对细胞增殖而言仍存在凋亡相对不足。Caspase-3参与肾小球、肾小管的细胞凋亡,PDCD-5则参与肾小管的细胞凋亡。该院还分析了不同病理改变时凋亡的变化,肾病理Ⅳ型者其凋亡逊于Ⅴ型者。 近年国内外还注意到狼疮与抗磷脂综合征(APLS)的相关性。韩国Wen-Yi Thong等报告,36例狼疮肾炎患者中25例(69.4%)伴APLS,此类患儿除肾及血液系统受累外,心脏还可出现赘生物、瓣膜加厚、关闭不全及心包渗血,值得临床重视。有关狼疮肾炎的治疗,法国Niaudet指出,联合应用细胞毒药物者比单用激素者10年后肾衰的几率小。欧洲一项随机、对照研究显示,每两周给环磷酰胺500 mg/m2 1次,共6次,其效果与大量用药者相同,5年进入ESRD者占2.3%,且不良反应少。研究者强调,应注意避免过度治疗,防止药物的毒副作用。 (三)乙型肝炎病毒相关肾炎(HBV-GN) 小儿乙型肝炎病毒(HBV)感染者仅部分发生肝炎,且此种肝炎临床表现多样。华中科技大学同济医院从HBV-S基因有无变异入手进行探索。对26例病理呈膜性肾病,在肾小球有HBsAg沉积的HBV-CTN患儿及5例经肾活检排除HBV-GN但却携带HBV的NS患儿作对照检测,发现这31例患儿感染的HBV均为adw血清型。26例HBV-GN中18例(61%)患儿感染的HBV,其S基因内有碱基变异(点突变)17种,5例对照中3例未见S基因突变,2例仅有碱基变异而无氨基酸改变(同义突变)。研究者认为,HBV-GN患儿有较多的HBV-S基因突变, GN的发生可能与此有关。 (四)累及肾脏的遗传代谢病 由于检测方法的进步,近年一些较少见的累及肾脏的遗传代谢病屡有报告,特别是随着特异性治疗(包括酶的替代治疗、基因治疗)的实施,此类疾病越来越受到临床关注。中国协和医科大学报告了8例儿童起病的Fabry病;北京医科大学第一医院报告了5例有肾受损的甲基丙二酸尿症,经确诊后给予Vit B12治疗后,不仅神经及血液系统受累明显改善,肾功能也得以恢复,血尿消失,蛋白尿减少。 (五)其他感染引起的肾病 儿科常见感染如巨细胞病毒(CMV)、支原体感染时发生肾改变的问题也屡有报告。福建医科大学一附院经用免疫组化法在肾内检测CMV早期抗原/前早期抗原(CMV-EA/IEA)时发现,在血中CMV-IgM阳性的11例患者中,肾组织CMV-EA/IEA阳性者7例(63.6%),故认为肾脏也是CMV的易感器官。 泌尿系感染和膀胱输尿管反流 泌尿系感染(UTI)在小儿中常见。国外报告在3个月至2岁的发热小儿中,5%为UTI。我国UTI占泌尿系疾病住院患儿的8.5%。因目前我国发热小儿在尿液检查、尿液细菌培养前多已服用过抗菌药,因此影响了细菌培养阳性率,失去药敏试验的机会,故应提高对UTI的警惕性,及时送检尿标本后再服药治疗。 与成人UTI不同的是,部分年幼患儿合并泌尿系畸形、膀胱输尿管反流,且反复UTI易致肾瘢痕,而后者又与其成年后发生高血压、肾功能减退及妊娠合并症有关。 上海儿童医学中心报告,2001年1月至2004年12月,从UTI住院患儿的102份尿液中培养出114株菌株,以大肠杆菌为主(65.79%),其次为肺炎克雷伯菌(6.14%)、粪肠球菌(4.30% )、铜绿假单胞菌(4.39%)、奇异变形杆菌(3.51%)、尿肠球菌(3.51%)等,而且革兰阳性菌,尤其是肠球菌检出率升高。氨苄青霉素、磺胺甲唑、庆大霉素、头孢唑林耐药者均在50%以上。第三代头孢、呋喃妥因可作为首选药。阿米卡星、环丙沙星可用于年龄较大儿童。亚胺培南、头孢吡肟可用于危重及顽固病例。万古霉素可用于革兰阳性菌感染。该院对98例婴幼儿UTI的分析发现,伴泌尿系畸形者19例,膀胱输尿管反流者4例,此类小儿常有全身或局部免疫功能低下(占38.7%)。复旦大学儿科医院报告1999年至2004年间复杂上尿路感染178例,同期单纯上尿路感染125例。前组中<1岁小儿占46.6%,61.8%有反流,40例(22.5%)已形成肾瘢痕,共培养出209株菌株,大肠埃希菌为主要致病菌,但克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌比例上升,且致病菌耐药性高。在该院报告的111例反流患儿中有32例(33.7% )经肾扫描证实已有肾瘢痕形成,其中6例已出现慢性肾功能不全。 有关肾小球足细胞及裂孔膈膜的研究 近年已明确肾小球足细胞间裂孔膈膜(SD)是肾小球滤过屏障的主要结构,因此足细胞特异表达分子如nephrin、podocin、CD2AP和细胞骨架蛋白α-辅肌动蛋白(actinin-4)等已成为有关蛋白尿发生机制的研究热点。复旦大学儿科医院通过对24例原发NS患儿肾组织的研究再次证实,nephrin、podocin Mrns的减少与病理上足突融合及临床大量蛋白尿相关。河北医大在多柔比星鼠肾病模型上观察到,在大量蛋白尿出现前已先有nephrin、podocin的下降,这再次证实其蛋白尿的发生与这两种分子的异常表达有关。北京大学第一医院应用基因阻断技术,RNA干扰(RNAi)特异性敲低(knockdown)小鼠足细胞系MPC-5中的nephrin、podocin、CD2AP及α-actinin4表达,观察敲低与未敲低分子间的变化以探讨上述分子间的关系。结果显示,nephrin有相对独立的作用(敲低者CD2AP mRNA和蛋白增加,podocin和α-actinin4无变化),α-actinin4敲低对其他3种分子有直接或间接的作用,提示足细胞分子间的作用和联系可能是单向或双向的影响,actinin4正常表达和分子间的反应与肾小球滤过屏障的维持密切相关。 先天/遗传性肾病 随着基因检测技术的进步,先天/遗传性肾病的检出、确诊已列入临床(尤其是儿科)日程。 (一)Alport综合征 该病以血尿、耳聋、肾功能减退为临床特点。占本病85%的X连锁显性遗传型的相关基因COL4A5的突变已有不少报告,但女性患者少,其COL4A5突变呈杂合状态,临床表现轻重不一。北京大学第一医院以确诊COL4A5为缺失突变的6例女性患者为研究对象,分析其皮肤成纤维细胞中а5(Ⅳ)链的突变mRNA表达量占总mRNA表达量的多少,这可能是影响此类女性患者表型的因素之一,即突变等位基因mRNA表达量多者症状相对较重。北京大学肾脏病研究所还报告了较少见的常染色体隐性遗传Alport综合征的一个家系,经基因突变筛查发现,Ⅳ型胶原а3链的一个新致病基因发生了突变。 (二)先天性肾病综合征(CNS) CNS指出生后3个月内出现肾病表现,近年已明确了多个CNS致病基因,如NPHS1、NPHS2和WT1等。我国有关CNS虽已有临床报告,但尚无明确为NPHS1突变的报告。北京大学第一医院报告了一个家庭中的2例CNS,经对此家系NPHS1的检测,在我国首次发现NPHS1突变的CNS患者,并证实先证者致病基因突变为国际首次报告的3个杂合突变,同时还在先证者中发现了4种碱基变异。 慢性肾衰(CRF) 成人或小儿CRF已被视为一个全球性公共卫生问题。目前全世界约110万CRF患者接受透析治疗,并以每年7%的速度增加。在儿科这一问题尤为突出,因为CRF常呈隐匿性,表现为非特异的生长缓慢、贫血,易漏诊、误诊;病程长、费用昂贵,而且目前相当多的小儿尚无社会医疗保障,不能坚持治疗;医疗资源不足。有鉴于此,多年来CRF在我国儿肾科是一个不敢涉及也不愿涉及的领域。中华医学会儿科分会肾脏病学组组织领导了一项99家医院的合作研究,对1980年至2002年间1268例0~14岁的住院CRF患儿进行分析。CRF占同期小儿泌尿系住院患儿的4%。此间,CRF以每年平均13.6%的速度增长,2/3的患儿来自乡镇。导致CRF的原发病以慢性肾炎、NS为主,先天/遗传性肾病占24%。在肾功Ⅳ级及ESRD中,仅20%接受过透析治疗,在520例ESRD患者中,仅29例接受了肾移植(5.6%)。 由于CRF进展中常伴大量蛋白尿、高脂血症、肾小球硬化及间质纤维化,故不同研究者从不同切入点进行了延缓进展的研究。 山西医科大学、北京大学医学部共同在蛋白负荷的幼鼠模型上动态观察到肾组织NF-κβ亚单位P65/Rel-A及凝血酶敏感蛋白(TSP-1)、TGF-β1、结缔组织生长因子(CTGF)的mRNA表达增加,同时有肾间质纤维连接蛋白(FN)的合成和集聚,说明有大量蛋白尿时的肾组织NF-κβ信号途径活化及其核转位活性增高,同时肾内致纤维化作用因子(TSP-1, TGF-β1和CTGF)的表达同步上调,从而造成肾小管间质损伤。 上海复旦大学儿科医院在大鼠单侧输尿管梗阻间质纤维化模型上发现,prohibitin (PHB,一种最近发现的肿瘤抑制基因,可直接或间接作用于细胞核转录因子E2F1-5,使细胞停滞于G1/S期而抗增殖)在模型早期PHB mRNA显著上调,第14天后进行性下降并有肾内分布改变。在早期肾E2F1-5 mRNA的表达与正常对照无差异,后者也进行性下调。PHB和E2F1-5的基因表达与间质纤维化指数均呈负相关。研究者认为,这一动态变化提示PHB和间质纤维化的发生、发展有关。 在成人中应用ACEI和ARB防治或延缓肾脏病的慢性进展,近年已得到多项随机、对照试验证实。由于在小儿中进行临床试验有相当的困难,故少有报告。在第9届亚洲小儿肾脏病会议上,德国Mehls教授介绍了欧洲32个中心的临床试验(ESCAPE)。397例3~18岁CRF患者接受雷米普利6 mg/m2,完成1年治疗者24小时平均动脉压(MAP)在基线血压增高者下降11.5 mmHg,在基线血压正常者下降4.4 mmHg;尿蛋白排出平均减少50%;1年内肾小球滤过率(GRF)未下降。该研究结果显示,雷米普利可延缓小儿CRF的进展。 上海复旦大学儿科医院对2001年1月至2004年11间的75例慢性肾病患儿给予福辛普利,结果显示:血压于治疗后由原来的(131.54±11.25)/(89.23±10.58)mmHg降至(120.77±10.5)/(79.23±10.17)mmHg,有显著差异;治疗后尿蛋白量显著降低(P<0.05)。研究者还观察到药物起效时间为用药后1~2个月,且小儿中少见高血钾、干咳、血管神经性水肿等不良反应,但有2例患儿因血肌酐升高>30%而停药。 郑州大学一院也在单侧输尿管梗阻模型上观察波生坦(bosentan)的肾脏保护作用,该药为非肽类选择性内皮素ET受体拮抗剂,给予模型动物100 mg/kg/d后,观察到间质纤维化程度减轻,这可能是通过ET和TGF-β1起作用。 总 结 2005年小儿肾脏病工作仍以常见的原发、继发肾小球疾病为重点,仍然以诊断、治疗、预防进行临床研究,同时就其病因、病理生理,从基因、细胞、到流行病学等多个层面进行研究。此外,我们还注意学科间的衔接问题。作为儿科工作者,对先天/遗传性肾脏病、肾脏病的迁延进展,以及某些与成人相关或衔接的问题给予特别的重视,以期更好地完成小儿肾脏病的防治任务,保证更多患儿顺利健康地进入成人。 |
3楼2006-05-10 14:00:05
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中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 崔丽英 王化冰 崔丽英 教授是中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院神经科主任、博士生导师,担任中华医学会神经病学分会副主任委员、全国肌电图和临床神经生理学组组长、中华医学会北京分会神经内科委员会副主任委员、北京康复学会神经病学分会副会长及北京神经科学学会常务理事等职务等。 此外,崔丽英教授还是《中华神经科杂志》副主编、《中国神经免疫和神经病学杂志》副主编、《脑与神经疾病杂志》副主编、《中华老年医学杂志》常务编委、《中华医学杂志》编委、《中国临床神经科学》编委及《中国实用医学杂志》编委等16个杂志编委。发表研究论文100余篇,获得省部级科研成果奖2项。 在2006年来临之际,我们对年度影响指数较高的中、英文神经科文献进行了回顾,从中受益匪浅,并愿意与大家分享。因篇幅有限和个人的视角不同,难以将一年来神经科学和临床诊断、治疗以及病因和发病机制方面的研究全部囊括,仅就部分内容进行简介如下。 脑血管病 一、缺血性脑卒中的预防与治疗 1.华法林疗效并不优于阿司匹林 《新英格兰医学杂志》报告了一项多中心、随机、双盲的华法林-阿司匹林症状性颅内动脉狭窄临床试验(WASID试验)结果。 在该试验中,研究者比较了华法林与阿司匹林在预防脑卒中方面的安全性和有效性。研究所纳入的569例患者均经造影证实脑血管狭窄程度为50%~99%。华法林组患者的剂量为使国际标准化比值(INR)达2~3,阿司匹林组剂量为1300 mg/天。 结果与传统治疗相反,华法林因其副作用,疗效并不优于阿司匹林。WASID试验结果也不推荐阿司匹林无效患者接受支架置入治疗。 2.弥散加权成像和磁共振血管成像技术 以往的研究表明,在短暂性脑缺血发作(TIA)后90天内,患者再发脑卒中的平均风险为10%~20%。加拿大Foothill医疗中心在一项前瞻性研究中运用了磁共振弥散加权成像(DWI)和磁共振血管成像(MRA)技术,他们发现,患者在TIA或小卒中发作的24小时内,DWI无病灶者的90天内再发脑卒中风险为4.3%,仅DWI有病灶者的再发脑卒中风险为10.8%,DWI有病灶、且MRA显示动脉闭塞者的再发脑卒中风险为32.6%。 因此,应用DWI和MRA技术,有助于对后两种更具危险性的TIA患者的甄别和二级预防措施的跟进。该研究重申了把TIA定义为神经影像学无梗死征象的观点。 3.骨髓间充质干细胞 骨髓间充质干细胞(MSCs)较易分离,可分化为骨、软骨、脂肪、心肌和骨骼肌肌肉细胞、肝细胞、胶质细胞和神经细胞等。在特定环境下,人类MSCs通过表达神经母细胞标志物而获得神经系统趋化性。Ajou大学医学院对5例持续7天以上的急性大脑中动脉分布区梗死,美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≥7分的患者,在发病1个月以后(取决于自体MSCs在体外扩增周期长短)经静脉分2次输入MSCs,每次5×107个细胞,相隔3~4周。患者的NIHSS评分改善较明显,而且显效快,影像学检查显示脑萎缩程度较对照轻。经静脉输注并分布于全身各器官的MSCs也未见致瘤性。该研究为人类干细胞替代治疗脑梗死提供了初步研究结果,但仍需在大样本双盲试验中加以证实。 4.我国《脑卒中综合规范临床(内科)诊治研究方案》 我国“十五”课题协作组采用多中心历史病例对照方法,依据急性脑梗死和脑出血规范诊断和治疗方案,包括卒中单元、诊断、发病不同时间段治疗以及康复和护理等方案,对1115例治疗组和6967例非方案对照组患者进行研究。初步结果证实实施《脑卒中综合规范临床(内科)诊治研究方案》可降低患者的急性期病死率(3.8%对10.7%),减少并发症,6个月病死率(0.5%对7.1%)也显著改善,表明该方案是可以改善预后的良好方法。 二、脑出血的预防与治疗 约1/3的脑出血患者会持续出血或在数小时内再出血。重组激活因子Ⅶa是一种治疗血友病的药物,《新英格兰医学杂志》报道了美国哥伦比亚大学Mayer等对303例脑出血的患者进行有关重组激活因子Ⅶa的随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验。结果显示,与安慰剂比较,重组激活因子Ⅶa治疗组患者脑软化灶面积明显减小,90天生存率提高11%。两组发生严重动、静脉血栓栓塞性不良事件的患者比例无明显差异(7%对2%)。 发表在《柳叶刀》杂志上的另一项国际脑出血外科治疗研究(STICH)比较了自发性幕上脑出血早期血肿清除术和保守治疗的疗效,但由于作者排除了可能从血肿清除术受益的患者,结果是两组患者的神经系统症状改善程度和死亡率均无明显差别。 另一项有趣的研究是韩国Yonsei大学医学院的研究,他们对108464例脑卒中男性患者进行了为期10年的回顾性研究,其中脑出血患者718例。结果显示,血清转氨酶水平升高可能是脑出血的一个独立预测因素,转氨酶水平高的男性是脑出血的高危人群。 中枢神经系统感染和炎性脱髓鞘病 尽管变异型克雅病患者脑和某些淋巴组织中可以检测到朊毒体PrPSc,但由于其在血中浓度较低而无法检出。Castilla等采用蛋白错误折叠循环扩增(protein misfolding cyclic anmplification,PMCA)技术和Western蛋白印迹技术,在患羊瘙痒症的豚鼠外周血中检测到PrPSc。但由于该技术操作十分复杂,应用于临床还需进一步改进。 散发型克雅病的病因不明。对散发型克雅病额叶皮层和健康对照者进行差异调节基因的基因芯片研究表明,mRNA表达水平上调的基因有免疫和应激反应、细胞死亡和细胞周期等相关基因,mRNA表达水平下调的基因有突触功能相关基因,而信号转导、金属结合蛋白和蛋白质代谢相关基因的mRNA表达则上下波动。以上发生在散发型克雅病的基因分析结果无特异性,与老年性脑改变的没有差异。 醋酸glatiramer常规应用于治疗不能耐受 干扰素或 干扰素治疗无效的缓解-复发型多发性硬化患者。芬兰Turku大学一项小样本的前瞻性研究证实,在该类多发性硬化患者中应用醋酸glatiramer的替代治疗,可以降低多发性硬化的复发率。 在一项非随机对照的临床研究中,研究者对急性重症继发进展型多发性硬化患者进行自体骨髓移植及放疗、环孢素和抗胸腺细胞球蛋白等组合抑制T淋巴细胞的治疗,治疗后3年的随访结果显示,该治疗并未阻止疾病进展,且伴有严重的不良反应。 神经系统变性病和癫痫 据文献报道,帕金森病在55岁以上人群中的患病率大于1%,75岁以上患病率为3%。由北京协和医院张振馨牵头的多中心、随机抽样研究首次报告,在中国,帕金森病在65岁以上人群中的患病率为1.7%,与国外报告类似。 研究表明,家族性帕金森病除存在 α整合素、二乙嗪、PINK1以及DJ1突变以外,还存在LRRK2基因(编码dardarin蛋白的富亮氨酸重复序列激酶)突变。美国学者Nichols等在358个家族、767例帕金森病患者中发现,5%甚至更多的患者存在LRRK2基因突变。 哈佛公共健康大学一项逾95万人的前瞻性研究表明,与不服用维生素E者相比,长期服用者死于肌萎缩侧索硬化的危险降低近50%。 β内酰胺酶类抗生素如青霉素对神经元死亡有保护作用,这可能与其上调细胞或小鼠体内编码蛋白GLT1基因转录水平有关,作用机制目前仍不清楚。在肌萎缩侧索硬化小鼠模型中,头孢曲松可减缓症状进展,还可通过改善肌力和降低体重来延长寿命(中等程度)。 多系统萎缩和帕金森病患者均不同程度地表现为自主神经功能障碍,这种功能障碍被认为是由多种变性神经环路的无反应性而引起的。东京大学研究者在一项研究中发现,一种特殊的电流前庭刺激法(noisy GVS)可明显改善该类患者的自主神经功能障碍,尤其是副交感神经的反应性,表现为短阵、高频的心率波动,且不伴有电流前庭刺激法引起的视觉/自体扭转感和姿势反射等不良反应。该治疗方法有较大的应用前景。 麻醉剂异丙酚(propofol)和硫贲妥钠目前仍是治疗成人癫痫连续状态有效药物,但在儿童癫痫连续状态治疗中,有引起酸中毒、低氧血症、横纹肌溶解和致死性心衰等不良反应的报告,但也有研究者认为以上不良反应可能不是上述药物直接引起。荷兰Wilhelmina儿童医院研究者应用异丙酚治疗儿童难治性癫痫连续状态的总有效率为64%,且不良反应少于硫贲妥钠。因此,他们认为,异丙酚治疗成人和儿童癫痫连续状态均安全、有效。但采用异丙酚治疗儿童癫痫连续状态时,要遵循短期、小剂量(剂量小于67 g/kg/min)的原则。 老年性痴呆 我国的一项多中心、大样本调查研究证实,我国痴呆亚型的患病率与西方国家相似,在65岁及以上人群中,阿尔茨海默病的总患病率为5.9%,血管性痴呆的总患病率为1.3%。阿尔茨海默病是一种多基因遗传病。Bertram等发现,UBQLN1基因多态性与阿尔茨海默病的发病显著相关,单核苷酸多肽定位在UBQLN1基因第8号外显子下游的内含子上,UBQLN1基因编码ubiquilin-1,与早老素-1和早老素-2存在相互作用。 早期阿尔茨海默病患者在嗅觉相关脑区可出现神经原纤维缠结,因此,嗅觉减退很多见,这对阿尔茨海默病的早期诊断有重要意义。美国宾夕法尼亚大学的学者们从传统检测的40种气味中,遴选出了方便患者自己识别、勿需医生指导下便能在较短时间内完成检测的10种气味,而且它们的敏感性相同。但该方法仍需其他中心和在不同种族中进行进一步的检验。 晚期糖基化终产物(AGEs)及其受体在阿尔茨海默病发病中的作用越来越受到重视。***Kurume医学院学者们发现,患者外周血中晚期糖基化终产物水平检测,可能成为早期诊断阿尔茨海默病的有前途的手段。 美国梅奥医院学者们在健忘性认知功能障碍患者中进行的多中心、随机、双盲和安慰剂对照的研究表明,维生素 E 2000 IU/天无效,而donepezil 10 mg/天的疗效似乎也有限,而且短暂的,在最初的1年中,认知功能障碍发展成为阿尔茨海默病的患者比例降低,但3年随访期结束时,研究结果并不乐观。 美国加州大学研究者采用导向手术法,将分泌人类神经生长因子的皮肤纤维母细胞导入胆碱能前脑底部~1厘米长度的区域的应用于早期阿尔茨海默病的临床试验,在22个月的随诊中,简易精神状态量表和阿尔茨海默病评估量表均提示患者认知功能减退速度减慢。连续正电子发射计算机断层扫描(PET)结果显示,治疗后皮层18氟脱氧葡萄糖显著增加。脑组织活检未见肿瘤生长。 运动障碍疾病 Ros等报告一个常染色体显性遗传的西班牙进行性核上性麻痹家系,经人类基因组筛查,排除了位于17号染色体的tau基因变异,而与1q31.1上3.4 cm区域连锁,该区域至少存在3个基因。对这些基因进行进一步的定义,有助于发现病因,进而制定有效的治疗方案。 Tourette综合征的典型表现为多发性抽动,不自主发声和言语及行为障碍等。过去,研究者们认为其病因与纹状体多巴胺系统中多巴胺活动过度或多巴胺受体超敏有关。美国耶鲁医学院儿童研究中心的学者们在对174例患者进行的研究中发现,3例患者与SLITRK1(13q31.1)基因突变相关。 法国Saint Antoine医院进行的一项前瞻性多中心随机对照研究表明,双侧深部电刺激治疗全面性原发性全身肌张力障碍有效,且安全性很好,但患者面部和言语改善不明显,肢体和躯干部痉挛和异常运动的改善优于强直症状的改善。 神经系统遗传性疾病 美国俄亥俄州立大学研究者应用神经营养因子3(NT-3)进行一项随机对照临床试验。研究者给4例腓骨肌萎缩症(CMT)患者皮下注射递增剂量的NT-3,每周3次,共28周。结果显示,该治疗可使患者感觉神经纤维功能改善,腓肠神经活检可见髓鞘增厚。这可能与NT-3可增加雪旺细胞数量,改善神经功能有关。 复杂性遗传性痉挛性截瘫(HSPs)患者可合并不同程度的共济失调、构音障碍、周围神经病、视神经萎缩、视网膜色素变性和失聪或智力低下等。分子生物学研究结果显示,HSP基因(SPG)28和SPG29等类型,其发病机制可能部分与轴索传递障碍有关。 脊髓小脑共济失调(SCAs)的分子生物学和基因连锁研究已经确定了SCA26型,但仍有20%~30%的SCAs家系基因变异与任何已知的SCAs不同。 伦敦学者对Friedreich型共济失调患者联合进行维生素E和辅酶Q10的治疗,他们发现,患者疾病进展减慢,心脏功能得到改善。 |
4楼2006-05-10 14:01:17