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karl2100

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专业: 药物分析

[交流] 美国 FDA 对企业的检查重点

美国 FDA 对企业的检查重点

   美国 FDA 对企业的检查重点是时效性与动态性，时效性是强调以现行 GMP 为依据（即 CGMP ）。因为 GMP 是一个不断提高、螺旋式上升的一种管理模式，没有最好，只有更好，因此现行 GMP 就代表了一定时期内较先进的管理水平。动态性是强调检查时申请注册的品种在生产状态下动态检查；每隔两年要对申请企业进行复查 , 以保证企业处于良好的、持续的按照现行 GMP 管理的状态。
FDA 检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查， FDA 对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（ Validation ）非常重视。
FDA 在对企业进行检查时对影响产品质量的关键工艺控制、防止交叉污染措施、工艺验证、清洁方法、设备验证、变更控制、水、环境、检验以及检验方法验证等非常重视。
FDA 对企业现场检查的重点以下几个方面：
1. 对原料药的原材料的质量控制与管理极为重视
其中包括原材料入库、堆垛、标记及标签、检验及发放的制度、库房的仓储条件。
2. 原料药生产工艺
通常重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。
3. 验证
FDA 从 1991 年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家， FDA 要强调进行工艺验证的检查，对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动（工艺、设备、原材料、质量标准检验方法），应重新进行验证。
4. 对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。
5. 供出口美国的成品批量对于一般的美国终端用户来说批量较大为好，这样可以减少批检验所需的成本。但是批的划分一定要能达到均质性，而且要对均质性进行验证，包括每一桶、每一机等。
5. FDA 对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格，每月每季每年要作趋势分析。
6. 对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。
7. 对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。
8. FDA 非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录， FDA 官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的 GMP 管理的水平。
9. 生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。 FDA 均要求申报厂家在 DMF 文件中作详细的描述。 FDA 官员只择重点进行检查。
10. 凡属于生产所用的需要定期加以校正的衡器、仪器等均应制定校正的规程及周期并应有完整的校正记录。无论自校或委外校都要保存记录，并要有资质证明。
11. FDA 认为在原料厂中化验实验室的管理最重要。对产品的杂质状况不了解，则该生产工艺就不能进行充分验证，也不能对该工艺的变化进行评估，在 DMF 中工厂应对此作出叙述。
12. FDA 对工艺过程控制的要求是过程管制的分析，操作应由称职的人员采用完整的分析仪器来进行。
13. FDA 要求原料药，特别是抗生素原料药有一个规定的有效期，并且有一套完整的产品稳定性试验的规程及正确的实施。在 DMF 中对此要加以描述，并提供实例及数据。
14. FDA 要求所有≥ 0.1% 的杂质必须要有确定的名称和结构。
15. 杂质检查要求使用二级管矩阵检测器，要求检查杂质的纯度。
16. 对分析方法的验证特别严格，必须按 ICH Q7A 中规定的验证方法进行验证。在具体检验样品时做 HPLC 方法系统适应性必须进样 5 次，测定 RSD 标准。
17. 要求对微生物超净工作台每年重新鉴定一次，按照超净工作台的参数来判定是否符合要求。
18. 要求对菌种的传代次数作出规定，一般不超过 5 次。
需要承诺继续进行试验，当有结果时，提交相关部门。
按照美国联邦法规（Code of Federal Regulations）的要求任何进入美国市场的药品都需要接受FDA有关法规的管制。FDA对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该产品的质量符合USP的标准，而且要实施对生产现场的cGMP符合性检查。cGMP规范在美国联邦法规的第210及第211条中有具体的规定。FDA检查官是分地区的，国内各地区检查也兼国外检查官，每个FDA的管辖区都有一个原料药生产厂家的名单，一般对药物生产厂家每两年检查一次，由各辖区安排检查计划。
美国GMP的一个特点是时间性和动态性，它强调是现行的GMP，即cGMP，还有一个显著的特点是，生产、质控和物流的全过程以及设施设备都必须验证。美国GMP还具有可追溯性和说明性，也正因如此，通常认为美国的GMP法规是世界上最为严格的。实际上，FDA 对中国原料药厂家的要求虽然很严格, 但并不象想象的那样苛刻。FDA官员对现场检查是很严肃, 但并很不挑剔。这正是许多的国内厂家通过了FDA批准的原因。

  FDA检查官按原料药的生产工艺顺序从进厂接收原料到成品包装出厂的顺序来进行检查，FDA官员的检查既是全面的又是有重点的，通常对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（Validation）结果很重视。FDA认为生产工艺的验证是药品质量得以保证的基本条件，凡未经验证的工艺，原则上不能进行正式生产。对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。另外, 生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料的入库、检验及发放、质量控制及质量保证的操作及管理等都要有标准操作规程（SOP）。

  美国FDA的现场检查严格但不苛刻，只要认真准备，我国的企业完全有能力通过美国的GMP现场检查并获得FDA批准，从而使自己的产品打入美国市场。当然，成功通过FDA的批准有赖于各方努力，也就是企业所具备的实力和扎实的工作，严谨科学的工作程序和质量保证体系。

  按照美国联邦法规(Code of Federal Regulations)的要求，任何进入美国市场的药品都需要接受FDA有关法规的管制。FDA对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该产品的质量符合USP的标准，而且要实施对生产现场的cGMP符合性检查。cGMP规范在美国联邦法规的第210及第211条中有具体的规定。FDA检查官是分地区的，国内各地区检查也兼国外检查官，每个FDA的管辖区都有一个原料药生产厂家的名单，一般对药物生产厂家每2年检查一次，由各辖区安排检查计划。

  FDA检查的主要内容：

  (1)FDA检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序进行检查，FDA对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证(Validation)非常重视。

  (2)FDA检查官对原料药的原材料的质量控制与管理极为重视，其中包括原材料入库、堆垛、标记及标签、检验及发放的制度。

  (3)原料药生产工艺范围极广，通常FDA官员重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。

  (4)FDA从1991年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家，FDA要强调进行工艺验证的检查，对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。

  (5)对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。

  (6)供出口美国的成品批量对于一般的美国终端用户来说批量较大为好，这样可以减少批检验所需的成本。

  (7)FDA对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格。

  (8)对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。

  (9)对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。

  (10)FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。

  (11)生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。FDA均要求申报厂家在DMF文件中作详细的描述。FDA官员只择重点进行检查。

  (12)凡属于生产所用的需要定期加以校正的衡器、仪器等均应制订校正的规程及周期并应有完整的校正记录。

  (13)FDA认为在原料药厂中没有比化验实验室的管理更为重要的了。在有些方面，它对原料药比制剂更为重要。FDA认为对产品的杂质状况不了解，则该生产工艺就不能进行充分验证，也不能对该工艺的变化进行评估，在DMF中工厂应对此作出叙述。

  (14)FDA对工艺过程控制的要求是这些过程管制的分析，操作应由称职的人员采用完整的分析仪器来进行。

  (15)FDA要求原料药，特别是抗生素原料药有一个规定的有效期，并且有一套完整的产品稳定性试验的规程及正确的实施。在DMF中对此要加以描述，并提供实例及数据。
现场检查的结论
FDA 官员对申请企业进行检查后，在最后一次检查通报会上，将存在的问题写在 483 表（检查问题清单）中通报给企业。当然此时 FDA 检查官会让企业相关人员证实存在问题的客观性，企业如果认为 483 表的问题与实际情况不符合时可以重新拿出证据证明驳回或修改；如果企业不能拿出证明那么就要写在 483 表中。
在通报存在问题的同时，如果存在的问题不是严重警告，他们也可以当场口头宣布企业通过检查；如果是严重警告，他们也会口头宣布企业未通过检查。最终是否通过要以书面报告为准。
企业接到 483 表后要针对存在的每一个问题提出整改计划或整改措施，能当场整改完成的一定要在 FDA 官员填写 483 表之前完成，让他们确认已经完成，就不会写在 483 表中。不能当场完成的列出计划、提出措施反馈给 FDA ， FDA 结合企业最终的整改结果和现场检查的情况给 FDA 总部写一份检查报告（ EIR ），另外 FDA 给企业一份信函，即简称 FMD-145 信函，同时附一份 EIR 复印件，此信函告诉企业审核结果.

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