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小木虫论坛-学术科研互动平台 » 生物医药区 » 生物科学 » 【原创】从头建模和从头计算
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cnlics

木虫 (小有名气)

[交流] 【原创】从头建模和从头计算已有6人参与

“从头”这个名词，学化学的人更熟悉，量子化学、量子力学中，利用薛定谔方程解析波函数，进而计算原子、分子的能量状态分布，是十分常见行为，这对于研究蛋白质结构的人来说，实在是太有诱惑力了，因为很显然地，如果能计算出蛋白质结构，从实用性这一点来说，谁计算得多，意味着谁就能发现、拥有更多的药靶。但受限于目前的计算能力，对蛋白质或者较大的肽段进行波函数计算需要的时间非常长，在实际工作中要做大量简化，引入分子动力学方法，使得计算蛋白质结构成为可能，随着计算机计算的进步，蛋白质结构计算方法也会一直进化着。

“从头”这个词对应的拉丁语翻译为ab initio，当然，也可以是更为粗略的理解，比如理解为de novo。对于精细的化学计算方法，学生物的一般会感觉头疼的，米氏方程已经是生化中相当复杂的公式了，多变量方程中，系数的拟合、参数求解会难到一大批学生物的。我把以前整理的东西发出来，可能会加上一些说明，希望纯粹学生物的人能理解，更希望能利用现成的一些工具实现自己的目的，也因为此，帖子就不放在“分子模拟”目录下了，希望能起到抛砖引玉的作用。

内容提要：

第一部分  蛋白质结构与分子建模
第二部分  蛋白质结构建模基础
第三部分  从头预测方法
第四部分  Rosetta方法
第五部分  从头计算

[ Last edited by cnlics on 2010-9-16 at 15:23 ]
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1楼2010-09-14 00:38:34
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dingxianlo

金虫 (正式写手)
感觉不错，可惜我知识太狭窄没看懂！！ 不过
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未来掌握在自己手中，希望通过这个网站认识更多的朋友，能在学习、工作、生活上相互帮忙。爱拼才会赢！
8楼2010-09-19 11:01:30
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cnlics

木虫 (小有名气)
第一部分 蛋白质结构与分子建模

分子建模对象可以分为大、小分子两类：
•大分子:蛋白质，酶，聚合物，DNA等
•小分子：水分子，普通有机、无机化合物，药物，除草剂，杀虫剂等

分子建模内容包括：
•显示分子
•研究构象、结构
•研究分子性质
•预测新分子的性质
•分子比较
•研究分子相互作用
•研究反应机理
•预测反应机理

1.1 蛋白质的结构层次和结构元件
•活性位点，模块，结构核心，折叠
•结构域，结构基元
•家族，超家族
•结构元件
•结构的类型
•1-4级结构

1.2 蛋白质结构分类规律：拉氏图（Ramchandran plot）


1.3结构相关的假设与实践
结构假设:
•蛋白质的肽链会折叠形成唯一的3D结构
•处于自由能最低状态
•不同的序列，可以有相同的折叠方式
•结构形成存在驱动力

实践经验:
•蛋白质天然结构与未折叠状态之间的能量差别非常小
•蛋白质的天然结构往往不是能量最低状态，但与其他可能的结构相比，最接近最低自由能状态

[ Last edited by cnlics on 2010-9-18 at 18:40 ]
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2楼2010-09-14 00:41:44
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cnlics

木虫 (小有名气)
第二部分 蛋白质结构建模基础

2.1建模一般过程见下图


2.2结构建模方法：
•从头建模
•比较或同源建模
•折叠识别或者穿针引线（threading）方法

2.3力场决定分子折叠机理
力场是一种描述分子构象或者说原子坐标决定分子能量的数学函数。力场是分子内部化学键的拉伸，弯曲，扭曲以及范德华力、静电相互作用等作用的总和。

常用力场有：
CHARMM (Harvard)                            http://yuri.harvard.edu/
GROMOS96 (Groningen/ETHZ)            http://www.igc.ethz.ch/gromos
AMBER (Scripps)                                http://amber.scripps.edu
SYBYL                                                 Tripos Inc.
DISCOVER                                         MSI Inc.
……..

2.4非键相互作用（即，不是通过化学键而产生的作用）
•静电相互作用。计算方法是：

•氢键作用。计算方法：

•疏水作用。计算方法为HINT

•范德华力：利用Lennard-Jones函数计算


2.5简化的结构模型方法
•格点模型
•离散状态非格点（off-lattice）模型
•通过局部结构预测，减少构象搜索空间

Bonneau R. et al.Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 30:173–89 (2001 )

2.5.1格点模型：简化方法为，用格点表示肽链
优点:分析、计算简单
缺点: 难以表示精细的几何取向（例如链扭曲）；骨架结构精确性不会超过格点间距的一半。


2.5.2离散状态格点模型

降低复杂度的方法：仅允许特定的支链构象且肽链的化学键转动受限（即将支链限定为单一的构象；肽链骨架限定为特殊的φ/ψ角度组合等）

缺点: ω角总是平面角（0或者180°）

2.5.3通过局部构象预测，限定总体构象搜索空间
降低复杂度的方法：利用局部构象的偏向性（biases）或者序列基元（motif）降低复杂度

缺点：局部构象的偏向性（biases）程度、强度非常依赖序列；不同的序列中，序列基元非常倾向于采取单一的局部构象

2.5打分函数
基于溶剂化的打分方法：总结已知蛋白质中各位点的溶剂化程度；弄清各氨基酸在各位点出现的频率。
配对相互作用：某俩残基有多大可能互相靠近
二级结构安排：打分评估二级结构的元件之间匹配的程度。

[ Last edited by cnlics on 2010-9-18 at 19:42 ]
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3楼2010-09-14 00:55:43
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cnlics

木虫 (小有名气)
Part III: ab initio prediction methods
3.1 Scoring functions
Molecular Dynamics simulations(MD)
Monte Carlo (MC) simulations
Pathway Models
Combined Hierarchical Approach
Genetic Algorithms
more…….

3.2 Ab initio prediction:Using pathway models
Pathway models combine the scoring function and the search.
HMMSTR-CM: a fragment library (knowledgebased potentials ) + a set of nucleation/propagation-based rules(for building a protein contact maps)

3.3 Ab initio prediction: TOUCHSTONE
                                 ----- threading based tertiary restraints


SICHO (SIde CHain Only) model
Prediction of tertiary restraints:side chain contact(PROSPECTOR); consensus contacts
Structure selection with an atomic potential:Monte Carlo simulations;

Kihara D. et al .PNAS , 98  (18) :10125–10130(2001)

3.4 Ab initio prediction: Combined Hierarchical Approach
highly simplified tetrahedral lattice model:all-atom models
combined allatom knowledge-based scoring function:three smaller subsets
consensus-based distance geometry procedure
Samudrala R. et al.PROTEINS: Structure, Function, and Genetics Suppl 3:194–198 (1999)

3.5 Ab initio prediction: more….
Distance geometry-based
Ramachandran Plots-based
Rosetta

Huang ES et al. J. Mol. Biol. (1999) 290, 267-281.
Bernasconi A. et al.ERCIM News No.43 (2000 )
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4楼2010-09-14 00:59:20
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