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cnlics木虫 (小有名气)
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【原创】从头建模和从头计算 已有6人参与
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“从头”这个名词，学化学的人更熟悉，量子化学、量子力学中，利用薛定谔方程解析波函数，进而计算原子、分子的能量状态分布，是十分常见行为，这对于研究蛋白质结构的人来说，实在是太有诱惑力了，因为很显然地，如果能计算出蛋白质结构，从实用性这一点来说，谁计算得多，意味着谁就能发现、拥有更多的药靶。但受限于目前的计算能力，对蛋白质或者较大的肽段进行波函数计算需要的时间非常长，在实际工作中要做大量简化，引入分子动力学方法，使得计算蛋白质结构成为可能，随着计算机计算的进步，蛋白质结构计算方法也会一直进化着。 “从头”这个词对应的拉丁语翻译为ab initio，当然，也可以是更为粗略的理解，比如理解为de novo。对于精细的化学计算方法，学生物的一般会感觉头疼的，米氏方程已经是生化中相当复杂的公式了，多变量方程中，系数的拟合、参数求解会难到一大批学生物的。我把以前整理的东西发出来，可能会加上一些说明，希望纯粹学生物的人能理解，更希望能利用现成的一些工具实现自己的目的，也因为此，帖子就不放在“分子模拟”目录下了，希望能起到抛砖引玉的作用。 内容提要： 第一部分 蛋白质结构与分子建模 第二部分 蛋白质结构建模基础 第三部分 从头预测方法 第四部分 Rosetta方法 第五部分 从头计算 [ Last edited by cnlics on 2010-9-16 at 15:23 ] |
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 分子生物实验及蛋白纯化结晶相关链接 | 蛋白质生物学实验经验 |
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8楼2010-09-19 11:01:30
cnlics
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第一部分 蛋白质结构与分子建模 分子建模对象可以分为大、小分子两类： •大分子:蛋白质，酶，聚合物，DNA等 •小分子：水分子，普通有机、无机化合物，药物，除草剂，杀虫剂等 分子建模内容包括： •显示分子 •研究构象、结构 •研究分子性质 •预测新分子的性质 •分子比较 •研究分子相互作用 •研究反应机理 •预测反应机理 1.1 蛋白质的结构层次和结构元件 •活性位点，模块，结构核心，折叠 •结构域，结构基元 •家族，超家族 •结构元件 •结构的类型 •1-4级结构 1.2 蛋白质结构分类规律：拉氏图（Ramchandran plot）  1.3结构相关的假设与实践 结构假设: •蛋白质的肽链会折叠形成唯一的3D结构 •处于自由能最低状态 •不同的序列，可以有相同的折叠方式 •结构形成存在驱动力 实践经验: •蛋白质天然结构与未折叠状态之间的能量差别非常小 •蛋白质的天然结构往往不是能量最低状态，但与其他可能的结构相比，最接近最低自由能状态 [ Last edited by cnlics on 2010-9-18 at 18:40 ] |
2楼2010-09-14 00:41:44
cnlics
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第二部分 蛋白质结构建模基础 2.1建模一般过程见下图  2.2结构建模方法： •从头建模 •比较或同源建模 •折叠识别或者穿针引线（threading）方法 2.3力场决定分子折叠机理 力场是一种描述分子构象或者说原子坐标决定分子能量的数学函数。力场是分子内部化学键的拉伸，弯曲，扭曲以及范德华力、静电相互作用等作用的总和。 常用力场有： CHARMM (Harvard) http://yuri.harvard.edu/ GROMOS96 (Groningen/ETHZ) http://www.igc.ethz.ch/gromos AMBER (Scripps) http://amber.scripps.edu SYBYL Tripos Inc. DISCOVER MSI Inc. …….. 2.4非键相互作用（即，不是通过化学键而产生的作用） •静电相互作用。计算方法是：  •氢键作用。计算方法：  •疏水作用。计算方法为HINT •范德华力：利用Lennard-Jones函数计算  2.5简化的结构模型方法 •格点模型 •离散状态非格点（off-lattice）模型 •通过局部结构预测，减少构象搜索空间 Bonneau R. et al.Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 30:173–89 (2001 ) 2.5.1格点模型：简化方法为，用格点表示肽链 优点:分析、计算简单 缺点: 难以表示精细的几何取向（例如链扭曲）；骨架结构精确性不会超过格点间距的一半。  2.5.2离散状态格点模型 降低复杂度的方法：仅允许特定的支链构象且肽链的化学键转动受限（即将支链限定为单一的构象；肽链骨架限定为特殊的φ/ψ角度组合等） 缺点: ω角总是平面角（0或者180°） 2.5.3通过局部构象预测，限定总体构象搜索空间 降低复杂度的方法：利用局部构象的偏向性（biases）或者序列基元（motif）降低复杂度 缺点：局部构象的偏向性（biases）程度、强度非常依赖序列；不同的序列中，序列基元非常倾向于采取单一的局部构象 2.5打分函数 基于溶剂化的打分方法：总结已知蛋白质中各位点的溶剂化程度；弄清各氨基酸在各位点出现的频率。 配对相互作用：某俩残基有多大可能互相靠近 二级结构安排：打分评估二级结构的元件之间匹配的程度。 [ Last edited by cnlics on 2010-9-18 at 19:42 ] |
3楼2010-09-14 00:55:43
cnlics
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Part III: ab initio prediction methods 3.1 Scoring functions Molecular Dynamics simulations(MD) Monte Carlo (MC) simulations Pathway Models Combined Hierarchical Approach Genetic Algorithms more……. 3.2 Ab initio prediction:Using pathway models Pathway models combine the scoring function and the search. HMMSTR-CM: a fragment library (knowledgebased potentials ) + a set of nucleation/propagation-based rules(for building a protein contact maps) 3.3 Ab initio prediction: TOUCHSTONE ----- threading based tertiary restraints SICHO (SIde CHain Only) model Prediction of tertiary restraints:side chain contact(PROSPECTOR); consensus contacts Structure selection with an atomic potential:Monte Carlo simulations; Kihara D. et al .PNAS , 98 (18) :10125–10130(2001) 3.4 Ab initio prediction: Combined Hierarchical Approach highly simplified tetrahedral lattice model:all-atom models combined allatom knowledge-based scoring function:three smaller subsets consensus-based distance geometry procedure Samudrala R. et al.PROTEINS: Structure, Function, and Genetics Suppl 3:194–198 (1999) 3.5 Ab initio prediction: more…. Distance geometry-based Ramachandran Plots-based Rosetta Huang ES et al. J. Mol. Biol. (1999) 290, 267-281. Bernasconi A. et al.ERCIM News No.43 (2000 ) |
4楼2010-09-14 00:59:20
