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[分享]化学药物研究和评价临床问题
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1、注册分类5和6缓控释制剂如何进行临床研究问题？ 答：如属于注册分类5的产品，如果参比制剂（如：缓释片）与新开发制剂（如：缓释胶囊）具有相同释放特点（如：同属24小时缓释），则可仅进行单次给药的生物等效性研究。否则，需完成单次、多次给药的药代动力学比较研究和不少于100对的临床试验。 属于注册分类6的产品，参比制剂必须选择相同释放特点的被仿产品，进行生物等效性研究。 2、属于注册分类5的脂质体品种，已做药代动力学研究，100对临床是否足够？ 答：具体问题具体分析。在药代动力学特点变化比较大的情况下（如因粒度而致分布有很大变化可能导致安全有效性的变化），应完成的临床研究就不仅仅限于100对的验证性研究。可能需要完成Ⅰ－Ⅲ期的所有研究。 3、分散片是否属于速释制剂，是否需要按特殊制剂进行临床研究。 答：多数分散片的开发依据为较普通片剂释放快，但实际的生物等效性研究结果显示与普通片剂生物等效，因此目前并未将分散片按速释剂型看待。 4、关于如何考虑开发提高生物利用度的产品？ 答：有些已上市产品其口服的生物利用度较低，申报单位以提高生物利用度为目的开发新的产品。对此，应首先考虑原产品是否为安全有效的药物，如果是，则应针对新开发产品的特点降低临床用药剂量，至于降到多少合适，则需要进行生物利用度比较研究、生物等效性研究乃至临床试验加以确认。 5、对Ⅱ期临床研究中探索剂量时病例数的要求，是否三个剂量组都需要做100例？ 答：Ⅱ期临床研究本身为探索性研究，需要进行多个试验，目前对某一个试验中各组的病例数并无统一要求，实验设计前需要进行深入的文献调研，综合考虑药品的适应证、剂量、用药周期、治疗窗的情况和是否得到统计学的差异综合考虑后确定。 6、注册分类6药物，哪些应进行生物等效性研究？ 答：就注册分类6药物哪些应进行生物等效性研究问题，请参照《药品注册管理办法》附件二化学药品注册分类及申报资料要求中“五、临床试验要求”的相关技术要求。 7、注册分类6药物，如儿童用药，是否可以基于伦理考虑免做生物等效性试验？ 答：注册分类6研究药物，如系儿童用药，可能基于伦理考虑不适于在儿童人群进行生物等效研究，但生物等效性研究的目的在于考察制剂的质量，该类研究可以在健康成人志愿者人群中进行。 8、注册分类6药物（口服制剂），在原药与代谢产物均有药理活性情况下，是否既要求测原药的血药浓度，又要求测代谢产物的血药浓度？ 答：就原药与代谢产物均有活性情况下，测定原药或特殊活性代谢产物的问题，应具体问题具体分析。因为生物等效性研究的目的在于考察制剂的质量，所以，无论是测原药或是特殊活性代谢产物，只要能证实受试制剂口服后，体内药代动力学行为与参比制剂一致，本研究的目的即已达到。此种情况下，在进行生物等效性时应考虑原药在体内转化为活性代谢产物的情况，如转化速度快，原药在体内时间很短，应考虑测在体内驻留时间较长的活性代谢产物。 9、注册分类5、6药物，生物等效性试验结果不等效，如何处理？ 答：如果生物等效，其临床试验目的即已达到，即受试制剂与参比制剂具有临床可互换性。如果不等效，则不具有临床可互换性的前提条件，应对不等效进行分析。一般有以下几点考虑：首先要分析化合物自身的特点，如系高变异药物，则常规的样本量与置信区间的范围则不适应，需要进行相应的调整，追加样本量，外延置信区间。其次是分析生物等效性试验的设计与执行情况，如药物测定方法的验证情况，如该测定方法的特异性与敏感性如何，如方法学存在问题，是否考虑完善或变更药物的测定方法。如果该化合物的药代动力学特征无特殊，且试验设计合理执行情况良好，具备了可靠的可评价基础，而结果提示与参比制剂不等效，则可能是制剂的质量与参比制剂不一致，需要进行相应的药学方面的深入研究，如修改处方或工艺等。 10、某缓释胶囊，临床拟为一日1次，该品目前正在做生物等效性试验，参比制剂为国内已上市的该品有缓释胶囊，从初步结果看受试制剂与参比制剂生物等效，但12小时后受试制剂与参比制剂血药浓度均低于最低有效浓度，请问此种情况会不会影响将来批准生产？ 答：生物等效目的在于考察制剂，如果生物等效试验设计合理，试验过程有良好的质控，结果提示受试药物与参比制剂生物等效，则提示受试药物在体内与参比制剂药代动力学行为基本一致，达到了制剂学的要求，认为受试药物与参比制剂在制剂角度基本一致。 11、在研品种（如阿德福韦酯片）临床批件为化学药品一类，现该品国内外均已上市，本品临床试验是否可以按化药三类的要求进行临床试验，即是否药代动力学研究+随机对照临床试验就行？ 答：此种情况在《药品注册管理办法》中有明确表述，法规是申报单位与审评方共同遵守的准则。 12、为了加速创新药物在中国的同步上市，跨国公司希望通过参加GlobalⅡ期或Ⅲ期临床试验，《药品注册管理办法》对采用国际多中心临床试验结果用于注册目的时有明确要求，样本品量要求有满足统计学技术要求和最低病例数的要求。统计学意义只有在大样本临床试验中才能体现，而在小样本（中国参与的病例）中是不可能同时被满足的，问题是在中国多少病例是适宜的？ 答：由于国际多中心临床试验样本量大（符合统计学技术要求）且有循证医学的考虑元素，其价值毋庸质疑，用于国内注册时有非常重要的参考价值，基于对此类临床试验的重视，《药品注册管理办法》对28号申报资料进行了相应的技术要求。但是，采用国际多中心临床试验数据在中国申请注册，必需满足中国现行法规要求，即在国际多中心临床试验中，中国人样本品量应满足统计学技术要求和最低病例数的要求。 13、何谓“28号申报资料”符合要求？ 答：提供本药完善的临床试验研究与临床试验文献资料，并且在总结试验数据的基础上进行分析评价。原则上，必须报送该药品所在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。 14、1.1类和3.1类进口药，28号申报资料是否需要提交单个试验报告？ 答：28号资料为临床试验或文献的综述性资料，其中包括该药品所在生产国家或者地区为申请上市销售而进行的全部临床试验的资料。该资料内容应包括完善的临床试验数据总结、分析评价过程，以及结论。根据评价需要决定是否提交独立的单个临床试验报告。 15、在28号申报资料中如何进行获益与风险评估？ 答：建议参考中心相关指导原则，其基本准则为获益必须大于风险。 ----http://www.cde.org.cn [ Last edited by 小小强 on 2006-5-17 at 23:02 ] |
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